多因子疾患パーキンソン病遺伝子の解明とオーダーメイド医療をめざした至適薬剤の選択

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13204053
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 戸田 達史 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30262025)
• 研究分担者: 村田 美穂 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30282643)
• キーワード: パーキンソン病 / 多因子病 / SNP / 疾患感受性遺伝子 / 薬剤副作用 / オーダーメイド医療 / BDNF / マイクロサテライト

研究概要

パーキンソン病(PD)は多因子遺伝性疾患と考えられ、家族性PDではα-synucleinやparkin遺伝子が発見されたが、患者の大部分を占める孤発性PDでは疾患感受性遺伝子は証明されていない。
本研究では、候補遺伝子から未知のSNPを探索し、SNPをもとに患者群と正常群で階層化も考慮した関連解析を行い疾患感受性遺伝子を同定すると同時にSNPと各薬剤への反応性、副作用との関連を明らかにしオーダーメイド治療法を確立する、ことを目的とし以下の結果を得た。
1)効率的な患者の階層化を行うための臨床データ取得のチェックシートを作成し、特異な病型として、1)振戦型2)固縮無動型3)動作緩慢型4)姿勢調節障害型5)重症痴呆合併例を抽出した。2)PD患者、正常対照そ約250名を対象にし、PDの疾患関連候補遺伝子の翻訳領域に存在しかつアミノ酸の変化を伴うもの数十遺伝子選択しタイピングを行い、BDNF遺伝子480G/AのAAホモ接合体がPD患者では正常対照に比し有意に多いこと、UCH-L1遺伝子S18YのCアレルに関してPDで有意に多いことを見い出し報告した。4)PDの専門家であり、かつ多数の患者を診療している順天堂大、香川中央病院との共同をまとめ、臨床分類、臨床評価シート作成、UPDRSでのscore化、文書によるインフォームドコンセントのあるDNAサンプルを約550収集した。特に順天堂大学はパーキンソン病患者は多く未採血700例が存在すると考えている。5)2001年秋はじめて孤発性PDで鎖のある領域が発表されたので、そこに重点をおき関連解析を行い得るし、またpool DNAによるゲノムワイドマイクロサテライト関連解析も同時に行う。

研究成果

• [文献書誌] Kobayashi K: "Structural organization, complete genomic sequences, and mutational analyses of the Fukuyama-type congenital muscular dystrophy gene, fukutin"FEBS Letters. 489. 192-196 (2001)
• [文献書誌] "Muscular dystrophy and neuronal migration disorder caused by mutations in a novel glycosyltransferase, POMGnT1"Developmental Cell. 1. 717-724 (2001)
• [文献書誌] Toda T: "Molecular genetics of Fukuyama CMD and fukutin"Acta Myologica. 20. 92-95 (2001)
• [文献書誌] Momose Y: "Association studies of multiple candidate genes for Parkinson's disease using single nucleotide polymorphisms"Annals of Neurology. 51. 133-136 (2002)
• [文献書誌] Kano H: "Deficiency of a-dystroglycan in muscle-eye-brain disease"Biochemical and Biophysical Research Communications. 291. 1283-1286 (2002)
• [文献書誌] Tachikawa M: "Identification of CAG repeat-containing genes expressed in human brain as candidate genes for autosomal dominant spinocerebellar ataxias and other neurodegenerative diseases"Journal of Human Genetics. (in press).