研究概要 |
RAの遺伝素因について、私共は家系解析から第1染色体D1S214/253、第8染色体D8S556、X染色体DXS1232に疾患感受性遺伝子座RA1、RA2、RA3を同定し、今回RA1,RA3遺伝子としてdeath receptor DR3遺伝子、Db1遺伝子変異をDNA上に特定した。Fasファミリーに属しアポトーシスを誘導するRA1遺伝子はDR3エキソンマップ上でnt564(A→G);Asp159Gly, nt630+622(del14), nt631-538(C→T), nt631-391(A→T), nt631-243(A→G)のSNP4箇所および核酸欠損1箇所の連鎖不平衡を示す変異であった。このために転写が早期に終結し、細胞内death domainを欠いた変異体が生成し、DR3変異体は正常DR3分子と量体を形成しドミナントネガティブにDR3機能を低下させた。DR3変異体存在下にDR3分子はTRADD分子に結合せず下流のシグナルが阻害された。変異は多発家系のRAで6/60(10%)、孤発RAで7/297(2.36%)、健常対照者で1/266(0.38%)に存在し、変異遺伝子は遺伝的にRA家系に有意に保存、伝承されたものと考えられた。私どもはDR3が、ヒトにおいてアポトーシス不全を来し、自己免疫疾患を誘起すると推定している。RA3遺伝子は、Dbl3'端近くの223bpの第23,24エキソンスキッピングで、DNA上にnt2522+394(C→T)ほかのSNPが見出された。SNPは疾患有意に見出され、RA患者の40%に存在していた。変異体は支配下のG蛋白Rac-2に結合するがこれを活性化できず、GEF活性に欠陥があり、Racを構成要素とするNADPHオキシダーゼ活性を低下させ、好中球の活性酸素生成能は変異例において有意に低下していた。
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