自己免疫性甲状腺疾患の疾患感受性遺伝子の同定

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13204066
• 研究機関: 国立国際医療センター(研究所)
• 研究代表者: 原田 晴仁 国立国際医療センター, 研究所, 室長 (00271429)
• 研究分担者: 白澤 専二 国立国際医療センター, 研究所, 部長 (10253535)
• キーワード: 自己免疫性甲状腺疾患 / 疾患感受性遺伝子 / Graves病 / 橋本病 / 連鎖解析 / 罹患同胞対法 / マイクロサテライトマーカー / SNP

研究概要

本研究では自己免疫性甲状腺疾患であるGraves病(GD)および橋本病(HT)の疾患感受性遺伝子を同定し、自己免疫疾患発症の分子機構を解明することを目的としている。AITDの罹患同胞対を対象とした連鎖解析により強い連鎖を認めた8q23-q24領域の約21Mbについて、330個のマイクロサテライトマーカーによる相関解析を行った結果、あるマーカーにおいて非常に強い相関を示した。更にこのマーカーの存在する近傍約400kbにおいて、36個のSNPsを用いて相関解析を行った結果、4つの連鎖不平衡にあるSNPsにおいて強い相関を認めた。連鎖不平衡を示すこの100kbを含む領域を詳細に解析した結果、自己免疫性甲状腺疾患感受性遺伝子(AITS-1:autoimmune thyroid disease susceptibility gene-1)を同定した。この遺伝子は19個のエクソンより成り、ゲノム上に約200kbに渡って存在し、有意な相関を示したSNPsはこの遺伝子のイントロンに位置した。そこで、この遺伝子のエクソン部分を中心に、患者及び対照群の塩基配列を直接決定することにより原因となる遺伝子変異の検索を開始した。又、有意な相関を示したSNPsが存在するイントロンと考えられていた部分を3'UTRのエクソンとして利用するshort(truncation)formが存在することが判明した。この2つのformでは明らかに組織発現のパターンが異なり、long formは胎盤、末梢血リンパ球に強く発現し、short formは卵巣に強く、また末梢血ではCD19+細胞に特異的に発現していることが明らかとなった。現在は、有意な相関を示したSNPsとAITS-1の発現パターン・発現量が患者群および対照群の末梢血リンパ球において相関するか否かを解析中である。

研究成果

• [文献書誌] Yoshida S et al.: "Head-to-head juxtaposition of Fas-associated phosphatase-1 (FAP-1) and c-Jun NH2-terminal kinase 3 (JNK3) genes : genomic structure and seven polymorphisms of the FAP-1 gene"Journal Human Genetics. 47・11. 614-619 (2002)
• [文献書誌] Harada H et al.: "Down-regulation of a novel gene, DRLM, in human liver malignancy from 4q22 that encodes a NAP-like protein"Gene. 296・1-2. 171-177 (2002)
• [文献書誌] Tsuneizumi M et al.: "A highly polymorphic CA repeat marker at the EBAG9/RCAS1 locus on 8q23 that detected frequent multiplication in breast cancer"Annals of Human Biology. 29・4. 457-460 (2002)
• [文献書誌] Harada H et al.: "Genomic structure and eight novel exonic polymorphisms of the human N-cadherin gene"Journal Human Genetics. 47・6. 330-332 (2002)
• [文献書誌] Harada H et al.: "Genomic structure of the human NLK (nemo-like kinase) gene and analysis of its promoter region"Gene. 285・1-2. 175-182 (2002)
• [文献書誌] Shirasawa S et al.: "The impact of oncogenes on tumor maintenance"Oncogene-Directed Therapies (Rak JW. Ed., Human Press Inc., Totowa). 229-243 (2002)
• [文献書誌] Tsunoda T et al.: "A novel mechanism of nuclear factor B activation through the binding between inhibitor of nuclear factor-EBa and the processed NH_2-terminal region of Mig-6"Cancer Research. 62・20. 5668-5671 (2002)
• [文献書誌] Kanai M et al.: "Congenital central hypoventilation syndrome : a novel mutation of the RET gene in an isolated case"Tohoku Journal of Experimental Medicine. 196. 241-246 (2002)
• [文献書誌] Qian Y et al.: "Proper development of relay somatic sensory neurons and D2/D4 interneurons requires homeobox genes Rnx/Tlx-3 and Tlx-1"Genes and Development. 16. 1220-1233 (2002)