| 研究課題/領域番号 |
13204066
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 国立国際医療センター(研究所) (2002-2004)
九州大学 (2001) |
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研究代表者 |
原田 晴仁 国立国際医療センター(研究所), 臨床病理研究部, 室長 (00271429)
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| 研究分担者 |
白澤 専二 国立国際医療センター(研究所), 臨床病理研究部, 部長 (10253535)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| キーワード | 自己免疫性甲状腺疾患 / 疾患感受性遺伝子 / マイクロサテライト(MS)マーカー / SNPs / ZFAT / 相関解析 / B細胞 / アンチセンスRNA |
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| 研究概要 |
1.AITD罹患同胞対123組を用いた連鎖解析より、連鎖の可能性がある(MLS>1)19領域を検出した(特に5q31-q33、8q23-q24領域ではMLS>3の連鎖を検出)。
2.AITD感受性遺伝子ZFATの同定:候補領域8q24(20Mb)に対するMSマーカー・SNPを用いた段階的な相関解析・連鎖不平衡解析で、感受性候補領域を約60kbに狭小化し、独立した相関解析(AITD515例・対照群526例)で複数SNPsとの相関を確認した。この領域は19個のエクソンからなる遺伝子(ZFAT : zinc-finger gene in AITD susceptibility region)内に含まれ、ZFATは18個のC_2H_2 Zn-fingerモチーフと一つのAT-hookを持つ転写因子様蛋白(1243アミノ酸)およびスプライスバリアントとしてTR-ZFAT(846アミノ酸、11個のZn-fingerモチーフを含む)をコードすること、その相補鎖にnon-coding転写産物small antisense transcript of ZFAT(SAS-ZFAT)が存在することを明らかにした。疾患と強い相関を示したEx9b-SNP10(ZFATイントロン9、TR-ZFAT 3'-UTR、SAS-ZFATプロモーター領域に位置する)に対する詳細機能解析より、疾患相関アリルはB細胞でのSAS-ZFATの発現抑制を介してTR-ZFATの発現を上昇させることを明らかにし、TR-ZFAT蛋白量の増大が疾患感受性を規定するとの推定に至った。
3.白人集団で報告されたCTLA-4 3'UTRのAITD感受性アリルの日本人AITD集団での相関を確認。
4.FCRL3 SNP(-169C/T)の-169CがAITDと相関すること、-169Cアリルには免疫応答の重要な転写因子NFkappaBがより強く結合することを示した。
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