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タンパク質のファミリーおよびスーパーファミリーの概念は、場合によって配列や全体的なフォールドや局所的なフォールドや機能等の異なる側面の類似性によって定義されているためしばしば首尾一貫していないが、ともかく全体的なフォールドと機能に相関があることを示唆している。化学的観点からは、局所的フォールドと機能の間の相関は理解し易いが、全体的フォールドと機能の相関の起源は、必ずしも明らかではない。この点を追求するために、タンパク質分子のドメインの全体的フォールドの類似性のネットワークを構築し、ネットワーク上の近隣性が進化的な近縁性を反映するようにする。次にこのネットワーク上に特定の化学的機能(此処では例としてATPとその類似分子の結合を取り上げた)を持つドメインを定位する。その結果を注意深く解析した結果、それらのドメインはネットワーク上に20以上の互いに重なり合わない明確なクラスターとして分布していることが見出された。個々のクラスターに属するタンパク質群はフォールドによって定義された進化的ファミリーと定義する。この新しい概念は、ファミリーやスーパーファミリーの概念の持つ混乱を明確にすることが出来る。この結果は、20以上のATP結合蛋白質が分子進化の過程で独立に生み出されたこと、その後の機能と全体的フォールドの保守的な拡散がその間の相関の起源であることを示している。
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