アミロイド前駆体セクレターゼ活性をモジュレートする分子の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13210027
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石浦 章一 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 教授 (10158743)
• 研究分担者: 笹川 昇 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 助手 (70302817)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイド / セクレターゼ / ADAM / BACE / ニカストリン

研究概要

本研究の目的は、アミロイド前駆体セクレターゼの同定とその生理的意義の解明である。まず、αセクレターゼの本体を明らかにするために、現在まで報告のあるADAM9,10,17の3種類のcDNAをCOS細胞に導入し、構成的αセクレターゼ活性を見たところ、9(meltrin γ)と10(MADM)に強いαセクレターゼ活性が認められた。また、TPAを加えて調節的αセクレターゼ活性を検討したところ、17(TACE)>9(meltrin γ)、10(MADM)の順に活性が認められた。これらの研究によって、数種類の酵素がαセクレターゼ活性を担っていることが判明した。
次に、βセクレターゼとして報告のあるBACE1がγセクレターゼ複合体の一員であるnicastrinと相互作用することを発見した。また、nicastrinにはBACE1活性化作用が認められた。
最後に、内因性αセクレターゼ活性が高い培養グリオブラストーマ細胞を用いて、α活性を上昇させる薬剤の探索を行ったところ、BACE1活性を阻害する新規アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤が逆にα活性を増強することを発見した。このことによって、αとβセクレターゼは相互に影響しあっており、アダプター分子を介して両酵素活性をモジュレートしていることが明らかになった。このアダプター分子の解明が直接治療の標的となる可能性も示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Ishiura, S. et al.: "A12heimer amyloid α-secretase"Psyochogeriatrics. 1. 201-205 (2001)
• [文献書誌] Hotoda, N. et al.: "Amyloid precursor protein is secreted by membrane-anchored metalloprotease ADAM9"Cell surface Aminipeptidase. 401-406 (2001)
• [文献書誌] Takahashi, N. et al.: "Coexpression of CGH-binding protein reduces DM protein kinase expression in COS cells"J. Biochem. 130. 581-587 (2001)
• [文献書誌] Usuki, F. et al.: "in vivo protection of A water-soluble derivative of vitamin E, against MeHg-intoxication in the rat"Neurosci. Lett.. 304. 199-203 (2001)
• [文献書誌] Fuke, S. et al.: "The VNTR polymorphism of the human dopamine transporter gene affects gene expression"The Pharmacogenomics J.. 1. 152-156 (2001)
• [文献書誌] Sou, S.et al.: "Identification of a dopamine receptor from caenohabditis elegans"Neurosci. Lett.. 319. 13-16 (2002)