海馬が合成する女性ホルモンは急性的に記憶学習を改善し神経保護を行なう

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13210035
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川戸 佳 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 教授 (50169736)
• 研究分担者: 木本 哲也 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 助手 (60292843)
• キーワード: 海馬 / ニューロステイロド / 記憶・学習 / チトクロムP450c17 / エストラジオール / シナプス / LTP / カルシウム

研究概要

海馬でコレステロール→DHEA→エストラジオール(女性ホルモン)までの合球が行われていること、更に合成酵素であるチトクロムP450scc→P45017α→P450aromが全て海馬において存在し、機能していることを蛋白レベルとmRNAレベルの両方で明らかにすることができた。エストラジオール合成の最終ステップである17β-HSDのmRNAも見出しつつある。
女性ホルモン様の作用をもつ環境ホルモンのビスフェノール0.1-50mg/L(飲料水中)を投与下で生育したラットにおいては、エストラジオールとテストステロンの合成量が共に減少することを発見した。これは、環境ホルモンとニューロステロイドの神経情報伝達経路との相互作用を示す結果である。
エストラジオールの海馬神経可塑性に対する急性的作用を電気生理学的に解析した。30分間のエストラジオール処理後に4週齢ラット海馬スライスにテタヌス刺激を与えるとシナプスの長期増強(LTP)が抑制されることを発見した。エストラジオールの急性作用は、核内受容体を介したものではなく、細胞膜上の作用部位を介していることが考えらる。現在、この機構を分子論的に解析している。
海馬スライス培養法を行い、神経ネットワークの形成、発達過程に対するステロイドホルモンの神経保護物質としての作用を単一神経細胞で可視化し、電気生理学的解析(パッチクランプ)を行なう研究が進行中である。

研究成果

• [文献書誌] Yamada, M.: "Effect of miorosome-liposome fusion on the rotational mobility of cytochrome P450IIB4 in rabbit liver microsomes"J Inorg Biochem. 83. 261-268 (2001)
• [文献書誌] Kimoto, T.: "Neurosteroid synthesis by cytochrome P450-containing systems localized in the rat brain hippocampal neurons : N-methyl-D-aspartatc and calcium-dependent synthesis"Endocrinology. 142. 3578-3589 (2001)
• [文献書誌] Kawato, S.: "Neurosteroids are 4th generation neuromessengers : cell biophysics analysis of steroid signal transduction"Adv Biophys. 37. 1-30 (2001)
• [文献書誌] Kawato, S.: "Histological and metabolism analysis of P450 expression in brain"Methods Enzymol. (in press). (2001)
• [文献書誌] Takata, N.: "Pregnenolone sulfate acutely enhances NO production in the rat hippocampus : digital fluorescence study using NO reactive dye"Bioimages. (in press). (2001)
• [文献書誌] Shibuya, K.: "Hippocampal cytocbrome P450s synthesize brain neurosteroids which are paracrine neuromodulators of synaptic signal transduction"Biochim Biophys Acta. (in press).