| 研究概要 |
家族性アルツハイマー病の原因遺伝子産物プレセニリンは病原ペプチドとされるβアミロイド(Aβ)生成に関わるγセクレターゼ活性に必須であることが知られる。γセクレターゼはAβの前駆体蛋白APPをはじめ膜貫通蛋白の膜内ドメインを切断する特異なアスパラギン酸プロテアーゼであるが、近年プレセニリンの形成する高分子量複合体こそがγセクレターゼであることが判明してきた。しかしその活性調節機構は未だ不明であり、本研究課題ではその解明を目的としている。これまで、ニカストリンがプレセニリン複合体の構成要素でありγセクレターゼ活性に必須であることなどを見出し報告してきた。今年度はγセクレターゼ活性に関連するプレセニリンの分子内領域を同定する目的でランダム変異導入実験を進めてきた。γセクレターゼ活性によるAPP切断にはγ40,γ42/43,εの各切断点が知られる他、プレセニリン自身の切断もこの活性によるとされる。今回の変異体スクリーニングの結果、プレセニリン切断、ε切断、γ40切断に対する活性はいずれも喪失しながら、γ42/43切断活性のみが亢進する特異なプレセニリン変異体を同定することに成功した。γ42/43切断は病原性の高いAβの生成につながることから本症の病態において特に注目される活性であり、分子病理機序の上で重要な位置を占めている。今回得られた変異体を用いてγ42/43切断活性の特性を解明することにより、これを選択的に抑制する新たな治療法開発を進める。
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