脳内HDLの機能;脳コレステロール代謝平衡と障害の修復

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13210118
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 横山 信治 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (10142192)
• 研究分担者: 辻田 麻紀 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (10253262) ; 堂前 純子 名古屋市立大学, 医学部, 講師 (70227700) ; 伊藤 仁一 名古屋市立大学, 医学部, 助教授 (60167260)
• キーワード: 神経科学 / 生体分子 / 脳神経疾患 / 痴呆 / 脂質

研究概要

脳内のコレステロール代謝平衡は血漿リポタンパク質からは独立し、脳内で独自に産生されたHDLにより担われ、HDL欠損症においても中枢神経系の障害を認めない。これまでに我々は、脳独自のHDL新生機構として、アストロサイトは自ら合成する内因性のアポEによりコレステロールに富むHDLを産生する一方で、外因性のアポA-l等に反応してコレステロールの乏しいHDLを産生することを明らかにしてきたており、更にその制御機構の検討を行っている。脳細胞を長期間(4週間)培養した後アストロサイトを分離すると、内因性アポEによるHDL産生は、アストロサイト自身が産生する酸性FGFによるauto crine機序によって刺激を受け、これによるHDL新生とコレステロール放出の増加によりアストロサイト内のコレステロール代謝が更新することが認められた(Ueno et al.BBA in press)。現在、酸性FGFの合成が高まる病態をin vivoにおいて検討している。また、アストロサイトと外因性アポリポ蛋白質による反応によりHDLが新生するとき、ERで新規に合成されたコレステロールがcaveolin-1とともに細胞質に移動して脂質・蛋白質複合体をつくり、この後HDL中に現れてくることが見いだされた。これらの結果は、アストロサイトの2種類のHDLの分別産生機構が脳の障害修復機転と関連があることを示唆した(Ito et al.JBC 277: 7929-7935,2002)。

研究成果

• [文献書誌] Shigehiro Tomimoto, et al: "Effect of probucol in lecithin-cholesterol acyltransferase deficient mice: Inhibition of two independent cellular cholesterol releasing pathways in vivo.Arterioscler"Thromb.Vasc.Biol.. 21. 394-400 (2001)
• [文献書誌] Akitomo Goto, et al: "Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis in Japanese subjects: A study based on coronary angiography"Atheroscelrosis. 159. 153-163 (2001)
• [文献書誌] Kazuhisa Kojima, et al: "Progesterone Inhibits Apolipoprotein-mediated cellular lipid release: A putative mechanism for the decrease of HDL"Biochim.Biophys.Acta. 1532. 173-184 (2001)
• [文献書誌] Arowu R.Tanaka, et al: "Human ABCA1 contains a large amino-terminal extracellular domain homologous to an epitope of Sjogren's syndrome"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 283. 1019-1025 (2001)
• [文献書誌] Kuniko Okumura-Noji, et al.: "Cholesteryl Ester Transfer Protein-Deficiency Causes Slow Egg Embryonation of Schistosoma japonicum"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 286. 305-310 (2001)
• [文献書誌] Qianqian Li, et al.: "Luis B.Agellon.Active taurocholic acid flux through hepatoma cells increases the cellular pool of unesterified cholesterol derived from lipoproteins"Biochim.Biophys.Acta. 1580. 22-30 (2002)
• [文献書誌] Jin-ichi Ito, et al.: "Apolipoprotein A-I induces translocation of cholesterol,phospholipid and caveolin-1 to cytosol in rat astrocytes"J.Biol.Chem.. 277. 7929-7935 (2002)
• [文献書誌] Sachiko Ueno, et al.: "An Acidic Fibroblast Growth Factor-Like Factor Secreted into the Brain Cell Culture Medium Upregulates ApoE Synthesis,HDL Secretion and Cholesterol Metabolism in Rat Astrocytes"Biochim.Biopys.Acta. (In press). (2002)