痴呆脳病変の分子形成機構に関する基礎的研究

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 13210119
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 森 啓 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (10159189)
• 研究分担者: 富山 貴美 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (10305633) ; 詫間 浩 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助手 (00326258)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2004
• キーワード: 神経科学 / 痴呆 / スプライシング / 脳神経疾患 / タウ / エクソン10 / タウオパチー

研究概要

アルツハイマー病の主要な脳病変である神経原線維変化は広くタウオパチーと総称される痴呆症疾患に共通することが知られているが、そのタウ遺伝子単独でも痴呆症疾患の原因となる。多くの変異家系が発見されているがエクソン10のスプライシング異常を引き起こす変異がもっとも高頻度である。我々は、ヒトおよびマウスゲノムからエクソン10領域を含むゲノム断片をとりだし、エクソン10のスプライシング反応を比較検討し、その分子機構について新規機構を提唱した。すでに、ヒトゲノム構造ではHuttonモデルと称されるステムループ構造と、このモデルとは異なるSchellenbergモデルが提唱されているが、我々は、マウスゲノム解析から2つのステムからなるダブルステムループ構造モデルがより正確な基本構造であると考えている。新モデル検証のために、タウのミニゲノムを構築し、エクソン10のmRNA、蛋白発現の両レベルでのスプライシングを解析した。我々のモデルでは、従来のステムループをさらに負に制御する2つ目のステムループが直下の下流にあることがしめされており、ゲノム全体に制御のウェーブがあることが示唆される。また、このモデルに基づくスプライシング制御は、培養細胞以外の個体レベルでの脳組織でも検討することにしトランスジェニックマウスを作製した。ヒト脳発生と同じくアイソフォーム変化をしめすマウスが確認され、コンストラクトDNA塩基配列に、タウ遺伝子発現を制御するすべての決定的情報が含まれていることが証明された。この新規モデルにもとづき、タウオパチー痴呆症疾患の原因はタウ蛋白そのものにあるのではなく、エクソン10発現に関係するスプライシング機構の異常がタウオパチーの本質であると考えるに至った。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of tau exon 10 splicing by a double stem-loop structure in mouse intron 10. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Tomiyama T, Li Q, Numata H, Mori H
  • 雑誌名: FEBS Lett. 579 ページ: 241-244
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of (E)-3-styrylpyridine derivatives as amyloid imaging agents for Alzheimer's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Haratake M, Nakayama M, Kaneko Y, Kawabata K, Mori H, Kung MP, Kung HF
  • 雑誌名: Nucl. Med. Biol. 32(4) ページ: 329-335
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of (E)-3-styrylpyridine derivatives as amyloid imaging agents for Alzheimer's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Haratake M, Nakayama M, Kaneko Y, Kawabata K, Mori H, Kung MP, Kung HF
  • 雑誌名: Nucl.Med.Biol. 32(4) ページ: 329-335
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Amyloid beta peptide-induced cerebral neuronal loss is mediated by caspase-3 in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takuma H, Tomiyama T, Kuida K, Mori H
  • 雑誌名: J. Neuropathol. Exp. Neurol. 63(3) ページ: 255-261
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel presenilin-1 mutation (Leu85Pro) in early-onset AD with spastic paraparesis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ataka S, Tomiyama T, Takuma H, Yamashita T, Shimada H, Tsutada T, Kawabata K, Mori H, Miki T
  • 雑誌名: Arch. Neurol. 61(11) ページ: 1773-1776
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Presenilin holoproteins, but not their N- or C-terminal fragments, interact with syntaxin 5. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suga K, Tomiyama T, Mori H, Akagawa K
  • 雑誌名: Biochem. J. 381 ページ: 619-628
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Amyloid beta peptide-induced cerebral neuronal loss is mediated by caspase-3 in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takuma H, Tomiyama T, Kuida K, Mori H
  • 雑誌名: J.Neuropathol.Exp.Neurol. 63(3) ページ: 255-2061
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel presenilin-1 mutation (Leu85Pro) in early-onset AD with spastic paraparesis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ataka S, Tomiyama T, Takuma H, Yamashita T, Shimada H, T sutada T, Kawabata K, Mori H, Miki T
  • 雑誌名: Arch.Neurol. 61(11) ページ: 1773-1776
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Presenilin holoproteins, but not their N-or C-terminal fragments, interact with syntaxin 5. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suga K, Tomiyama T, Mori H, Akagawa K
  • 雑誌名: Biochem.J. 381 ページ: 619-629
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lack of amyloid plaque formation in the central nervous system of a patient with Werner syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mori H, Tomiyama T, Maeda N, Ozawa K, Wakasa K
  • 雑誌名: Neuropathology 23(1) ページ: 51-56
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Isoforms changes of tau protein during development in various species. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takuma H, Arawaka S, Mori H
  • 雑誌名: Dev. Brain Res. 142(2) ページ: 121-127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dimerization of presenilin-1 in vivo : suggestion of novel regulatory mechanisms leading to higher order complexes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hebert SS, Godin C, Tomiyama T, Mori H, Levesque G
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 301(1) ページ: 119-126
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuronal expression of aB crystallin in cerebral infarction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Minami M, Mizutani T, Kawanishi R, Suzuki R, Mori H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 105(6) ページ: 549-554
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutation (D472Y) in the type 3 repeat domain of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) affects its early vesicle trafficking in ER and induces apoptosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Tomiyama T, Yamano Y, Mori H
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 163(1) ページ: 101-110
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutant presenilin (A260V) affects Rab8 in PC12D cell. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kametani F, Usami M, Tanaka K, Kume H, Mori H
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 44(5) ページ: 313-320
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human neprilysin is capable of degrading amyloid b_peptide not only in the monomeric form but also the pathological oligomeric form. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu H, Tomiyama T, Mori H
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 350 ページ: 113-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Triple immunofluorolabeling with two rabbit polyclonal antibodies and a mouse monoclonal antibody allowing three-dimensional analysis of cotton wool plaques in Alzheimer disease. (2003)
  • 著者名/発表者名: Uchihara T, Nakamura A, Nakayama H, Arima K, Ishizuka N, Mori H, Mizushima S
  • 雑誌名: J. Hisochem. Cytochem 51(9) ページ: 1201-1206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Isoforms changes of tau protein during development in various species. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takuma H, Arawaka S, Mori H
  • 雑誌名: Dev.Brain Res. 142(2) ページ: 121-127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dimerization of presenilin-1 in vivo : suggestion of novel regulatory mechanisms leading to higher order complexes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hebert SS, Godin C, Tomiyama T, Mori H, Levesque G
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 301(1) ページ: 119-126
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutation (D472Y) in the type 3 repeat domain of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) affects its early vesicle trafficking in ER and induces apoptosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Tomiyama T, Yamano Y, Mori H
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. 163(1) ページ: 101-110
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutant presenilin (A260V) affects Rab8 in PC12D cell. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kametani F, Usami M, Tanaka K, Kume H, Mori H
  • 雑誌名: Neurochem.Int. 44(5) ページ: 313-320
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human neprilysin is capable of degrading amyloid b_peptide not only in the monomeric form but also the pathological oligomeric form. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu H, Tomiyama T, Mori H
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 350 ページ: 113-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Triple immunofluorolabeling with two rabbit polyclonal antibodies and a mouse monoclonal antibody allowing three-dimensional analysis of cotton wool plaques in Alzheimer disease. (2003)
  • 著者名/発表者名: Uchihara T, Nakamura A, Nakayama H, Arima K, Ishizuka N, Mori H, Mizushima S
  • 雑誌名: J.Hisochem.Cytochem. 51(9) ページ: 1201-1206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Altered Metabolism of the Amyloid bPrecursor Protein Is Associated with Mitochondrial Dysfunction in Down's Syndrome. (2002)
  • 著者名/発表者名: Busciglio J, Pelsman A, Wong C, Pigino G, Yuan M, Mori H, Yankner BA
  • 雑誌名: Neuron 33(5) ページ: 677-688
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chrysamine G and its derivative reduce amyloid b-induced neurotoxicity in mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Klunk WE, Arawaka S, Debnath ML, Furiya Y, Sahara N, Shoji S, Mori H, et al.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 333 ページ: 5-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impaired cell cycle control of neuronal precursor cells in the neocortical primordium of presenilin-1-deficient mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yuasa S, Nakajima M, Aizawa H, Sahara N, Koizumi K, Sakai T, Usami M, Mori H, et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 70 ページ: 501-513
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced Abeta40 deposition was associated with increased Abeta42-43 in cerebral vasculature with Dutch-type hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (HCHWA-D). (2002)
  • 著者名/発表者名: Ozawa K, Tomiyama T, Maat-Schieman ML, Roos RA, Mori H
  • 雑誌名: Ann. NY Acad. Sci. 977 ページ: 149-154
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chrysamine G and its derivative reduce amyloid b-induced neurotoxicity in mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Klunk WE, Arawaka S, Debnath ML, Furiya Y, Sahara N, Shoji S, Tamaoka A, Pettegrew, JW, Mori H
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 333 ページ: 5-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impaired cell cycle control of neuronal precursor cells in the neocortical primordium of presenilin-1-deficient mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yuasa S, Nakajima M, Aizawa H, Sahara N, Koizumi K, Sakai T, Usami M, Kobayashi S, Kuroyanagi H, Mori H, Koseki H, Shirasawa T
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 70 ページ: 501-513
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced Abeta40 deposition was associated with increased Abeta42-43 in cerebral vasculature with Dutch-type hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (HCHWA-D). (2002)
  • 著者名/発表者名: Ozawa K, Tomiyama T, Maat-Schieman ML, Roos RA, Mori H
  • 雑誌名: Ann.NY Acad.Sci. 977 ページ: 149-154
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Presenilin 1 mutations reduce cytoskeletal association, deregulate neurite growth and potentiate neuronal dystrophy and tau phosphorylation. (2001)
  • 著者名/発表者名: Pigino G, Pelsman A, Mori H, Busciglio J
  • 雑誌名: J. Neurosci. 21(3) ページ: 834-842
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distinguishable effects of Presenilin-1 and APP717 mutations on amyloid plaque deposition. (2001)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Lippa C, Tomiyama T, Miyatake F, Ozawa K, Tamaoka A, Hasegawa T, Mori H, et al.
  • 雑誌名: Neurobiol. Aging 22(3) ページ: 367-376
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Caspase-3-deficiency induces hyperplasia of supporting cells and degeneration of sensory cells resulting in the hearing loss. (2001)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Kamiya K, Urase K, Suga M, Takizawa T, Mori H, Yoshikawa Y, Ichimura K, Kuida K, Momoi T
  • 雑誌名: Brain Res. 894(2) 894(2) ページ: 359-367
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Zinc enhances synthesis of presenilin 1 in mouse primary cortical culture. (2001)
  • 著者名/発表者名: Park I-H, Jung MW, Mori H, Inhee M-J
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 285 ページ: 680-688
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human wild presenilin-1 mimics the effect of the mutant presenilin-1 on the processing of Alzheimer's amyloid precursor protein in PC12D cells. (2001)
  • 著者名/発表者名: Kametani F, Tanaka K, Usami M, Maruyama K, Mori H
  • 雑誌名: J. Neurol. Sci. 188(1-2) ページ: 27-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phosphorylation of tau is regulated by PKN. (2001)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Kawamata T, Mukai H, Hasegawa H, Isagawa T, Yasuda M, Hashimoto T, Mori H, et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 276(25) ページ: 10025-10031
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Presenilin 1 mutations reduce cytoskeletal association, deregulate neurite growth and potentiate neuronal dystrophy and tau phosphorylation. (2001)
  • 著者名/発表者名: Pigino G, Pelsman A, Mori H, Busciglio J
  • 雑誌名: J.Neurosci. 21(3) ページ: 834-842
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinguishable effects of Presenilin-1 and APP717 mutations on amyloid plaque deposition. (2001)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Lippa C, Tomiyama T, Miyatake F, Ozawa K, Tamaoka A, Hasegawa T, Fraser PE, Shoji S, Nee LE, Pollen DA, St. George-Hyslop PH, Ii K, Ohtake T, Kalaria RN, Rossor MN, Lantos PL, Cairns NJ, Farrer LA, Mori H
  • 雑誌名: Neurobiol.Aging 22(3) ページ: 367-376
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Caspase-3-deficiency induces hyperplasia of supporting cells and degeneration of sensory cells resulting in the hearing loss. (2001)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Kamiya K, Urase K, Suga M, Takizawa T, Mori H, Yoshikawa Y, Ichimura K, Kuida K, Momoi T
  • 雑誌名: Brain Res. 894(2) ページ: 359-367
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Zinc enhances synthesis of presenilin 1 in mouse primary cortical culture. (2001)
  • 著者名/発表者名: Park I-H, Jung MW, Mori H, Inhee M-J
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 285 ページ: 680-688
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human wild presenilin-1 mimics the effect of the mutant presenilin-1 on the processing of Alzheimer's amyloid precursor protein in PC12D cells. (2001)
  • 著者名/発表者名: Kametani F, Tanaka K, Usami M, Maruyama K, Mori H
  • 雑誌名: J.Neurol.Sci. 188(1-2) ページ: 27-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phosphorylation of tau is regulated by PKN. (2001)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Kawamata T, Mukai H, Hasegawa H, Isagawa T, Yasuda M, Hashimoto T, Terashima A, Nakai M, Mori H, Ono Y, Tanaka C
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 276(25) ページ: 10025-10031
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular interactions between presenilin and calpain : Inhibition of m-calpain protease activity by presenilin-1, 2 and cleavage of presenilin-1 by m-, μ-calpain. (2000)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Usami M, Tomita T, Iwatsubo T, Saido T, Mori H, Ishiura S
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Med. 5 ページ: 269-273
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] AMY plaques in familial AD; Comparison with sporadic Alzheimer's disease. (2000)
  • 著者名/発表者名: Lippa CF, Schmidt ML, Nee LE, Bird T, Nochlin D, Hulette C, Mori H, Lee, V.M-Y, Trojanowski J.Q.
  • 雑誌名: Neurology 54 ページ: 100-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Missemse point mutations of tau to segregate with FTDP-17 exhibit site-specific effects on microtubule structure in COS cells : A novel action of R406W mutation. (2000)
  • 著者名/発表者名: Sahara N, Tomiyama T, Mori H
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 60(3) ページ: 380-387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Apolipoprotein E allele-dependent antioxidant activity in brains with Alzheimer's disease. (2000)
  • 著者名/発表者名: Tamaoka A, Miyatake F, Matsuno S, Ishii K, Nagase S, Sahara N, Ono S, Mori H, et al.
  • 雑誌名: Neurology 54 54 ページ: 2319-2321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Isoaspartate formation and neurodegeneration in Alzheimer's disease. (2000)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Watanabe A, Ogawara M, Mori H, Shirasawa T
  • 雑誌名: Arch. Biochem. Biophys. 381(2) ページ: 225-234
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Plasma levels of amyloid b40 and 42 are independent from apoE genotype and mental retardation in Down syndrome. (2000)
  • 著者名/発表者名: Cavani S, Tamaoka A, Moretti A, Marinelli L, Angelini G, Di Stefano S, Piombo G, Mori H, et al.
  • 雑誌名: Am. J. Med. Genet. 95 (3) ページ: 224-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular interactions between presenilin and calpain : Inhibition of m-calpain protease activity by presenilin-1, 2 and cleavage of presenilin-1 by m-, m-calpain. (2000)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Usami M, Kametani F, Tomita T, Iwatsubo T, Saido T, Mori H, Ishiura S
  • 雑誌名: Int.J.Mol.Med. 5 ページ: 269-273
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] AMY plaques in familial AD; Comparison with sporadic Alzheimer's disease. (2000)
  • 著者名/発表者名: Lippa CF, Schmidt ML, Nee LE, Bird T, Nochlin D, Hulette C, Mori H, Lee VM-Y, Trojanowski JQ
  • 雑誌名: Neurology 54 ページ: 100-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Missemse point mutations of tau to segregate with FTDP-17 exhibit site-specific effects on microtubule structure in COS cells : A novel action of R406W mutation. (2000)
  • 著者名/発表者名: Sahara N, Tomiyama T, Mori H
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 60(3) ページ: 380-387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Apolipoprotein E allele-dependent antioxidant activity in brains with Alzheimer's disease. (2000)
  • 著者名/発表者名: Tamaoka A, Miyatake F, Matsuno S, Ishii K, Nagase S, Sahara N, Ono S, Mori H, Wakabayashi K, Tsuji S, Takahashi H, Shoji S
  • 雑誌名: Neurology 54 ページ: 2319-2321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Isoaspartate formation and neurodegeneration in Alzheimer's disease. (2000)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Watanabe A, Ogawara M, Mori H, Shirasawa T
  • 雑誌名: Arch.Biochem.Biophys. 381(2) ページ: 225-234
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Plasma levels of amyloid b40 and 42 are independent from apoE genotype and mental retardation in Down syndrome. (2000)
  • 著者名/発表者名: Cavani S, Tamaoka A, Moretti A, Marinelli L, Angelini G, Di Stefano S, Piombo G, Cazzulo V, Matsuno S, Shoji S, Furiya Y, Zaccheo D, Dagna-Bricarelli F, Tabaton M, Mori H
  • 雑誌名: Am.J.Med.Genet. 95(3) ページ: 224-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より