Parkin遺伝子の変異分析とParkin蛋白の機能解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13210122
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 水野 美邦 順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043)
• 研究分担者: 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 講師 (80218510)
• キーワード: パーキンソン病 / 家族性パーキンソン病 / パーキン / 発症機序 / 神経細胞死 / シヌクレイン

研究概要

約500家系の家族性パーキンソン病についてパーキン遺伝子の変異分析を行い,劣性遺伝の家系の約60%にパーキン変異が認められることを明らかにした.残りの40%の家系の一部に,染色体1番に連鎖する家系を見いだした.また一見優性遺伝に見える家系の中にも,約10%にパーキン遺伝子の変異をホモあるいは複合ヘテロの状態で有する家系のあることを明らかにした.更に若年発症孤発例の約13%にパーキン遺伝子変異を見いだした.更にパーキンがユビキチンリガーゼの一種であることを明らかにした.パーキンと特異的に結合するユビキチン結合酵素UbcH7とパーキンのメッセンジャー発現をラット脳にて解析し,胎生19日から両者とも発現が見られ,両者の分布は極めて一致していることを明らかにした.またパーキンは,Golgi装置を経て軸索輸送小胞に結合し,シナプス小胞に運ばれ,その膜に存在することを明らかにした.更にパーキン蛋白の基質候補として,22kDa-α-synuclein, PAEL-receptor, CDCrel-1を同定した.またこれらの物質が,パーキン遺伝子変異を有して死亡した症例の脳に蓄積しているかどうかを解析し,前2者は蓄積が認められるのに対し,後者はパーキンと結合はするが,蓄積はせずパーキンの基質とはならないことを明らかにした.このことは,パーキン蛋白には,ユビキチンリガーゼとしての機能の他に,神経伝達に関連した機能の存在を示唆し,今後この方面の研究の必要性が認識できた.またノックウアウトアニマル,トランスジェニックアニマルの作製に取り組んでいる.

研究成果

• [文献書誌] Imai Y, , et al.: "An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin"Cell. 105. 891-902 (2001)
• [文献書誌] Kubo S, et al.: "Parkin is associated with cellular vesicles"J Neruochem. 78. 42-54 (2001)
• [文献書誌] Lu CS, et al.: "Clinical and genetic studies on familial parkinsonism : The first report on a parkin gene mutation in a Taiwanese family"Mov Disord. 253. 164-166 (2001)
• [文献書誌] Shimura H, et al.: "Ubiquitination of a new form of α-synuclein by parkin from human brain : Implications for Parkinson's disease"Science. 293. 263-269 (2001)
• [文献書誌] Takanashi M, et al.: "ron accumulation in the substantia nigra of autosomal recessive juvenile parkinsonism (ARJP)"Parkinsonism Related Disord. 7. 311-314 (2001)
• [文献書誌] Wang M, et al.: "Developmental changes in the expression of parkin and UbcR7, a parkin-interacting and ubiquitin-conjugating enzyme in rato brain"J Neurochem. 77. 1561-1568 (2001)