パーキン遺伝子の変異分析とパーキン蛋白の機能解析

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 13210122
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 水野 美邦 順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043)
• 研究分担者: 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 助教授 (80218510)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2004
• キーワード: パーキンソン病 / パーキン / α-シヌクレイン / PINK1 / DJ-1 / LRRK2 / 発症機序 / 家族性パーキンソン病

研究概要

我々のグループでクローニングに成功したパーキン遺伝子の変異解析とパーキン蛋白の機能解析を中心に研究を行った.更にパーキン遺伝子変異陰性の家系について,最近相次いで発見された家族性パーキンソン病の原因遺伝子であるPINK1,DJ-1,LRRK2についても解析を行い,PINK1変異8家系,LRRK2変異10家系,alpha-synuclein変異2家系を発見した.DJ-1変異はなかった.E3ユビキチンリガーゼとしてのパーキンの活性調節に14-3-3蛋白が関与していることを発見した.14-3-3は,パーキンのリンカー部分に結合し,パーキンの活性を抑制している.酸化的ストレスなどでalpha-synucleinの発現が上昇すると,14-3-3蛋白に結合し,この複合体はパーキンから離れ,活性が上昇する.酸化的ストレスの低い所では,alpha-synucleinの高発現がなく,パーキンがinactiveであっても,神経変性は起きないと推定される.黒質においては,高濃度のドパミンのため,酸化的ストレスが強くパーキンを必要とすると考えられた.パーキンノックダウン細胞におけるドパミンの自動酸化物であるドパミンクロームの上昇も明らかにしたが,この所見と一致する.AR-JP脳においては,パーキンの基質蓄積が証明できなのが謎であったが,パーキンがユビキチンのリジン63残基のポリユビキチン化も促進することを見いだし,これはプロテアソムにおける分解シグナルとはならず,パーキン機能探索の新たな入り口になっている.更にalpha-synucleinをAAVベクターに組み込み黒質細胞にトランスフェクトすることによりパーキンソン病のモデルラットの作成に成功し,更に本モデルでの黒質神経細胞死がパーキンのコトランスフェクションで軽減できることを見いだした.これはパーキンソン病の遺伝子治療に応用可能な成果である.

研究成果

• [雑誌論文] Parkin gene therapy for a-synucleinopathy : A rat model of Parkinson's disease (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada et al.
  • 雑誌名: Hum Gene Therapy 16 ページ: 262-270
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phosphtorylated I κ ka is a component of Lewy body of Parkinson's disease (2005)
  • 著者名/発表者名: Noda K, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophy Res Commun 331 ページ: 309-317
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phosphtorylated I κ kα is a component of Lewy body of Parkinson's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Noda K, Kitami T, Gai WP, Chegini F, Jensen PH, Fimura T, Murayama K, Tanaka K, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Biom Biophy Res Commun 331 ページ: 309-317
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin gene therapy for α-synucleinopathy : A rat model of Parkinson's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Mizuno Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Hum Gene Therapy 16 ページ: 262-270
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pathophysiology of Parkinson's Disease, Neurochemical Pathology (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y
  • 雑誌名: CEC Press ページ: 443-477
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pathogenetic mechanisms of parkin in Parkinson's disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori N, Mizuno Y
  • 雑誌名: Lancet 364 ページ: 722-724
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel PINK1 mutations in early-onset parkinsonism (2004)
  • 著者名/発表者名: Hatano et al.
  • 雑誌名: Ann Neurol 56 ページ: 424-427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of a-synuclein in rat substantia nigra results in loss of dopaminergic neurons, phosphorylation of a-synuclein and activation of caspase-9 : resemblance to pathogenetic changes in Parkinson's disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 91 ページ: 451-461
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neurotoxic effects of lipopolysaccharide on nigral dopaminergic neurons are mediated by microglial activation, interl eukin-1 β,and expression of caspase-11 in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 51647-51653
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PARK6-linked autosomal recessive early-onset parkinsonism In Asian populations (2004)
  • 著者名/発表者名: Hatano Y, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: Neurology 63 ページ: 1482-1485
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Parkin attenuates manganese-induced dopaminergic cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Higashi Y, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 89 ページ: 1490-1497
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Parkin and endoplasimic reticulum stress. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 99 ページ: 101-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ubiquitin, proteasome and parkin (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1695 ページ: 235-247
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neurotoxic effects of lipopolysaccharide on nigral dopaminergic neurons are mediated by microglial activation, interleukin-1 β, and expression of caspase-11 in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Furuya T, Yasuda T, Miura M, Mizuno Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 51647-51653
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel PINK 1 mutations in early-onset parkinsonism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hatano Y, Li Y, Sato K, Asakwa S, Yamamura Y, Tomiyama H, Yoshino H, Asahina M, Kobyshi S, Ng Ar, Rosals RL, Hassin-Bear S, Shinar Y, Lu CS, Shimizu N, Toda T, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Ann Neuro 56 ページ: 424-427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] PARK6-linked autosomal recessive early-onset parkinsonism In Asian populations. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hatano Y, Sato K, Elibol B, Yoshino H, Yamamura Y, Bonifati V Shinotoh H, Asahina M, Kobayshi S, Ng Ar, RosalesRL, Hassin-Bear S, Shinar Y, Lu CS, Chang HC, Wu Chou Y, Atac FB, Kobayashi T, Toda T, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurology 63 ページ: 1482-1485
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pathogenetic mechanisms of parkin in Parkinson's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori N, Mizuno Y.
  • 雑誌名: Lancet 364 ページ: 722-724
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin attenuates manganese-induced dopaminergic cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Higashi Y, Asanuma M, Miyazaki I, Hattori N, Mizuno Y, Ogawa N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 89(6) ページ: 1490-1497
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin and endoplasimic reticulum stress. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Imai Y, Hattori N, Mizuno Y.
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 99 ページ: 101-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ubiquitin, proteasome and parkin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Suzuki T, Hattori N, Mizuno Y.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 29 1695 ページ: 235-247
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Over expression of a-synuclein in rat substantia nigra results in loss of dopaminergic neurons, phosphorylation of a-synuclein and activation of caspase-9 : resemblance to pathogenetic changes in Parkinson's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Iwatubo T, Mizuno Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: J Neurochem 91 ページ: 451-461
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Haploinsufficiency at the α-synuclein gene underlies phenotypic severity in familial Parkinson's disease (2003)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H et al.
  • 雑誌名: Brain 126 ページ: 32-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel L266V mutation of the tau gene causes frontotemporal dementia with a unique tau pathology. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: Ann. Neurol 53 ページ: 133-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Parkin cleaves intracellular alpha-synuclein inclusions via the activation of calpain. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kim SJ, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 278 ページ: 41890-41899
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel L266V mutation of the tau gene causes frontotemporal dementia with a unique tau pathology. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ota S, Tanaka K, Ito Y, Hasegawa M, Umeda Y, Motoi Y, Takanashi M, Yasuhara M, Anno M, Mizuno Y, Mori H.
  • 雑誌名: Ann.Neurol. 53 ページ: 133-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin cleaves intracellular alpha-synuclein inclusions via the activation of calpain. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kim SJ, Sung JY, Urn JW, Hattori N, Mizuno Y, Tanaka K, Paik SR, Kim J, Chung KC.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 278 ページ: 41890-41899
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Haploinsufficiency at the a-synuclein gene underlies phenotypic severity in familial Parkinson's disease. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Kruger R, Markopoulou K, Wszolek Z, Chase B, Taka H, Mineki R, Murayama K, Riess O, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Brain. 126(Pt 1) ページ: 32-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genetics of Movement Disorders (2003)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y et al.
  • 雑誌名: Academic Press ページ: 305-314
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of wild-type or mutant Parkin on oxidative damagnitic oxide antioxidant defenses, and the proteasome (2002)
  • 著者名/発表者名: Hyun DH, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 277 ページ: 28572-28577
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Parkin localizes to the Lewy bodies of Parkinson disease and dementia with Lewy bodies. (2002)
  • 著者名/発表者名: Schossmacher MG, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 160 ページ: 1655-1667
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of wild-type or mutant Parkin on oxidative damage nitic oxide antioxidant defenses, and the proteasome. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hyun DH, Lee M, Hattori N, Kubo S, Mizuno Y, Halliwell B, Jenner P.
  • 雑誌名: J Biol Chem 277(32) ページ: 28572-28577
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin localizes to the Lewy bodies of Parkinson disease and dementia with Lewy bodies. (2002)
  • 著者名/発表者名: Schossmacher MG, Frosch MP, Ping-Gai W, Medina M, Sharma N, Forno L, Ochiishi T, Shimura H, Sharon R, Hattori N, Langston JW, Mizuno Y, Hyman BT, Selkoe DJ, Kosik K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 160 ページ: 1655-1667
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin is associated with cellular vesicles (2001)
  • 著者名/発表者名: Kubo et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 78 ページ: 42-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin. (2001)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Soda M, Inoue H, Hattori N, Mizuno Y, Takahashi R
  • 雑誌名: Cell 105 ページ: 891-902
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Parkin and Parkinson's disease. (2001)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y, Hattori N, Mori H, Suzuki T, Tanaka K
  • 雑誌名: Curr Opin Neurol 14 ページ: 477-482
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] An AAV-derived apaf-1 dominant negative inhibitor prevents MPTP toxicity as antiapoptotic gene therapy for Parkinson's disease. (2001)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki H, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: PNAS 98 ページ: 10918-10923
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ubiquitination of a new form of a-synuclein by parkin from Human brain : Implications for Parkinson's disease. (2001)
  • 著者名/発表者名: Shimura H, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: Science 293 ページ: 263-269
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Parkin is linked to the ubiquitin pathway. (2001)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: J Mol Med 79 ページ: 482-494
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Developmental changes in the expression of parkin and UbcR7, a parkin-interacting and ubiquitin-conjugating enzyme, in rato brain. (2001)
  • 著者名/発表者名: Wang M, Mizuno Y. et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 77 ページ: 1561-1568
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin. (2001)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Soda M, Inoue H, Hattori N, Mizuno Y, Takahashi R.
  • 雑誌名: Cell 105 ページ: 891-902
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin is associated with cellular vesicles. (2001)
  • 著者名/発表者名: Kubo S, Kitami T, Noda S, Shimura H, Uchiyama Y, Asakawa S, Minoshima S, Shimizu N, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: J Neruochem 78 ページ: 42-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin and Parkinson's disease. (2001)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y, Hattori N, Mori H, Suzuki T, Tanaka K.
  • 雑誌名: Curr Opin Neurol 14 ページ: 477-482
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] An AAV-derived apaf-1 dominant negative inhibitor prevents MPTP toxicity as antiapoptotic gene therapy for Parkinson's disease. (2001)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki H, Hayakawa H, Migita M, Shibata M, Tanaka R, Suzuki A, Shimo-Nakanishi Y, Urabe T, Yamada M, Tamayose K, Shimada T, Miura M, Mizuno Y.
  • 雑誌名: PNAS 98 ページ: 10918-10923
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ubiquitination of a new form of a-synuclein by parkin from Human brain : Implications for Parkinson's disease. (2001)
  • 著者名/発表者名: Shimura H, Schlossmacher MG, Hattori N, Frosch MP, Trockenbacher A, Schneider R, Mizuno Y, Kosik KS, Selkoe DJ.
  • 雑誌名: Science 293 ページ: 263-269
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin is linked to the ubiquitin pathway. (2001)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Suzuki T, Chiba T, Shimura H, Hattori N, Mizuno Y.
  • 雑誌名: J Mol Med 79 ページ: 482-494
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Developmental changes in the expression of parkin and UbcR7, a parkin-interacting and ubiquitin-conjugating enzyme, in rato brain. (2001)
  • 著者名/発表者名: Wang M, Suzuki T, Kitada T, Asakawa S, Minoshima S, Shimizu N, Tanaka K, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: J Neurochem 77 ページ: 1561-1568
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Pathophysiology of Parkinson's Disease, Neurochemical Pathology (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y
  • 総ページ数: 443-477
  • 出版者: CEC Press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Genetics of Movement Disorders (2003)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y et al.
  • 総ページ数: 305-314
  • 出版者: Academic Press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より