神経原線維変化形成機構

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 13210147
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 高島 明彦 独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, チームリーダー (00154774)
• 研究分担者: 佐原 成彦 独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, 研究員 (40261185) ; 崔 得華 独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, 研究員 ; エマヌエル プラネル 独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, 研究員 ; 石塚 公子 独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, 研究員 ; CHUI De-Hua RIKEN, Lab for Alzheimer's Disease The Physical and Chemical Research, Research Scientist ; PLANEL Emmanuel RIKEN, Lab for Alzheimer's Disease The Physical and Chemical Research, Research Scientist
• 研究期間 (年度): 2001 – 2004
• キーワード: アルツハイマー病 / 神経変性 / 神経原線維 / タウ / 老化 / JNK / β-アミロイド / プレセニリン

研究概要

トランスジェニックマウスの作製と解析
PDGF-βプロモーター下流にV337M変異を持っ4リピートタウcDNAを組み込んだベクターを導入したタウマウスを作製した。発現量は内在性タウの5-10%程度であり、海馬および大脳皮質に発現が見られた。11ヶ月令で、このマウスの海馬CA2,3部位に生化学的にSDS不溶性である過剰リン酸かタウの蓄積が観られた。脳スライスを用いた実験では海馬における神経活動の低下が観察された。さらに、行動観察によって高架式十字迷路でhabituationをおこさず、オープンアームにおける有為な滞在を示した。このことから、神経原線維変化形成は神経活動の低下とそれに伴う行動異常を引き起こすことが明らかになった。
CAMKIIプロモーター下流にR406W変異を持つ4リピートタウcDNAを組み込んだベクターを導入したタウマウスの場合。このマウスはADやR406Wの患者と類似した病理病態の特徴を持つマウスモデルであることが示された。更に、タウリン酸化に関与する酵素の検討から変性を示す神経細胞ではGSK-3Bと活性化JNKの蓄積が生じていることが明らかになった。
タウ過剰リン酸化と線維形成
上記GSK-3B及びJNKによるタウリン酸化の繊維化への影響を調べた。これらの発現によってPHF-tauに特異的な抗原であるAT100の抗体反応性の出現を含め使用した12カ所のリン酸化部位においてリン酸化充進が観察された。細胞からSDS不溶性画分において短いタウ陽性の構造物が観察された。このことから、GSK-3βおよびJNKによるタウの過剰リン酸化が線維形成に関与することが示された。さらに、タウトランスジェニックマウスを用いてβアミロイドによってGSK-3を活性化するとマウス脳内に神経原線維変化、シナプス消失、神経脱落が生じた、LiによってGSK-3を抑制するとβアミロイドによって引き起こされる減少を阻止することが可能であった。

研究成果

• [雑誌論文] The role of GSK-3β in the formation of neurofibrillary tangles. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takashima, A.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 4 ページ: 17-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] U-box protein carboxyl terminus of Hsc7-interacting protein(CHIP) mediates poly-ubiquitylation preferentially on four-repeat Tau and is involved in neurodegeneration of ta (2004)
  • 著者名/発表者名: Shigetsugu, H.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 91 ページ: 299-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alterations in glucose metabolism induce hypothermia leading to tau hyperphosphorylation : mechanism and implications for Alzheimer's disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Planel, E.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 24 ページ: 2401-2411
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Amino-and carboxyl-terminal mutants of presenilin 1 cause neuronal cell death through distinct toxic mechamisms : Study of 27 different presenilin 1 mutants. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 75(3) ページ: 417-428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] U-box protein carboxyl terminus of Hsc7-interacting protein (CHIP) mediates poly-ubiquitylation preferentially on four-repeat Tau and is involved in neurodegeneration of tauopathy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shigetsugu H, Matsumoto M, Kamura T, Murayama M, Chui D-H, Planel E, Takahashi R, Nakayama K-I, Takashima A
  • 雑誌名: J.Neurochem 91 ページ: 299-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alterations in glucose metabolism induce hypothermia leading to tau hyperphosphorylation : mechanism and implications for Alzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Planel E, Miyasaka T, Launey T, Chui D-H, Tanemura K, Sato S, Murayama O, Ishiguro K, Tatebayashi Y, Takashima A.
  • 雑誌名: J.Neurosci 24 ページ: 2401-2411
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Amino-and carboxyl-terminal mutants of presenilin 1 cause neuronal cell death through distinct toxic mechanisms : Study of 27 different presenilin 1 mutants (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Tsukamoto E, Niikura T, Yamagishi Y, Ishizaka M, Aiso S, Takashima A, Nishimoto I.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 75(3) ページ: 417-428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age-related changes of Alzheimer's disease-associated proteins in cynomolog us monkey brains. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kimura, N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 310(2) ページ: 303-311
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Specific compositions of amyloid-beta peptides as the determinant of toxic beta-aggregation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshiike, Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 278(26) ページ: 23648-23655
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Potent anti-amyloidogenic and fibril-destabilizing effects of polyphenols in vitro : Implic ations for the prevention and therapeutics of Alzheimer's disease (2003)
  • 著者名/発表者名: Ono K
  • 雑誌名: J Neurochem 87 ページ: 172-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chaperones increase association of tau protein with microtubules (2003)
  • 著者名/発表者名: Dou F
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 100(2) ページ: 721-726
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Age-related changes of Alzheimer's disease-associated proteins in cynomolgus monkey brains. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Tanemura K, Nakamura S, Takashima A, Ono F, Sakakibara I, Ishii Y, Kyuwa S, Yoshikawa Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 310(2) ページ: 303-311
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Specific compositions of amyloid-beta peptides as the determinant of toxic beta-aggregation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshiike Y, Chui DH, Akagi T, Tanaka N, Takashima A.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 278(26) ページ: 23648-23655
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A CBP binding transcriptional repressor produced by the PS1/epsilon-cleavage of N-cadherin is inhibited by PS1 FAD mutations. (2003)
  • 著者名/発表者名: Marambaud P, Wen PH, Dutt A, Shioi J, Takashima A, Siman R, Robakis NK.
  • 雑誌名: Cell. 114(5) ページ: 635-645
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Potent anti-amyloidogenic and fibril-destabilizing effects of polyphenols in vitro : Implications for the prevention and therapeutics of Alzheimer's disease. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Yoshiike Y, Takashima A, Hasegawa K, Naiki H, Yamada M
  • 雑誌名: J.Neurochem 87 ページ: 172-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chaperones increase association of tau protein with microtubules. (2003)
  • 著者名/発表者名: Dou F, Netzer WJ, Tanemura K, Li F, Hartl FU, Takashima A, Gouras GK, Greengard P, Xu H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 100(2) ページ: 721-726
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Production and analysis of human mutant tau(V337M) transgenic mice (2002)
  • 著者名/発表者名: Takashima A
  • 雑誌名: Mapping the progress of Alzheimer's and Parkinson's disease ページ: 543-548
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of GSK-3β in Alzheimer's disease pathology (2002)
  • 著者名/発表者名: Planel E
  • 雑誌名: Drug Dev Res 56 ページ: 491-510
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aberrant tau phosphorylation by GSK-3β and JNK-3 induces oligomeric tau fibrils in COS-7 cells (2002)
  • 著者名/発表者名: Sato S
  • 雑誌名: JBC 277 ページ: 42060-42065
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tau filament formation and associative memory dificit in aged mice expressing mutant (R406W) human tau (2002)
  • 著者名/発表者名: Tatebayashi, Y
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 99 ページ: 13896-13901
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nordihydroguaiaretic acid potently breaks down pre-formed Alheimer's beta-amyloid fibrils in vitro (2002)
  • 著者名/発表者名: Ono K
  • 雑誌名: J Neurochem 81(3) ページ: 434-440
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The aspartate-257 of presenilin 1 is indispensable for mouse develoment and production of beta-amyloid peptides through beta-catenin-independent mechanisms (2002)
  • 著者名/発表者名: Xia X
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 99 ページ: 8760-8765
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neurodegeneration with tau accumulation in a transgenic mouse expressing V337M human tau (2002)
  • 著者名/発表者名: Tanemura K
  • 雑誌名: J Neurosci 22 ページ: 133-141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lithium inhibits amyloid secretion in COS7 cells transfected with amyloid precursor protein C100 (2002)
  • 著者名/発表者名: Sun X
  • 雑誌名: Neurosci lett 15 ページ: 61-64
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intracellular Aβ is increased by okadaic acid exposure in the transfected neuronal and non-neuronal cell lines (2002)
  • 著者名/発表者名: Sun X
  • 雑誌名: Neurobiol of Aging 23 ページ: 195-203
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of GSK-3B in Alzheimer's disease pathology (2002)
  • 著者名/発表者名: Planel E, Sun, X, Takashima A.
  • 雑誌名: Drug Dev.Res. 56 ページ: 491-510
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant tau phosphorylation by GSK-3β and JNK-3 induces oligomeric tau fibrils in COS-7 cells (2002)
  • 著者名/発表者名: Sato, S, Tatebayashi, Y., Akagi, T., Chui, D-H, Murayama, M., Miyasaka, T., Planel, E., Tanemura, K., Sun, X, Hashikawa, T., Yoshioka, K., Ishiguro, K., Takashima, A.
  • 雑誌名: JBC 277 ページ: 42060-42065
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tau filament formation and associative memory deficit in aged mice expressing mutant (R406W) human tau (2002)
  • 著者名/発表者名: Tatebayashi, Y.Miyasaka, T, Chui, D-H, Akagi, T., Mishima, K., Iwasaki, K., Fujiwara, M., Tanemura, K., Murayama, M., Ishiguro, K., Planel, E., Sato, S., Hashikawa, T., Takashima, A.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 99 ページ: 13896-13901
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nordihydroguaiaretic acid potently breaks down pre-formed Alzheimer's beta-amyloid fibrils in vitro (2002)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Hasegawa K, Yoshiike Y, Takashima A, Yamada M, Naiki H.
  • 雑誌名: J Neurochem. 81(3) ページ: 434-440
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The aspartate-257 of presenilin 1 is indispensable for mouse development and production of {beta}-amyloid peptides through {beta}-catenin-independent mechanisms (2002)
  • 著者名/発表者名: Xia X, Wang P, Sun X, Soriano S, Shum WK, Yamaguchi H, Trumbauer ME, Takashima A, Koo EH, Zheng H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 99 ページ: 8760-8765
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neurodegeneration with tau accumulation in a transgenic mouse expressing V337M human tau (2002)
  • 著者名/発表者名: Tanemura, K., Akagi T., Murayama, M., Hashikawa, T., Tominaga T., Ichikawa, M., Yamaguchi, H., Takashima.A.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 22 ページ: 133-141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lithium inhibits amyloid secretion in COS7 cells transfected with amyloid precursor protein C100 (2002)
  • 著者名/発表者名: X.Sun, S.Sato, O.Murayama, M.Murayama, J.-M.Park, H.Yamaguchi, Takashima A.
  • 雑誌名: Neurosci.lett. 15 ページ: 61-64
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intracellular AB is increased by okadaic acid exposure in the transfected neuronal and non-neuronal cell lines (2002)
  • 著者名/発表者名: Sun, X, Cole, GM, Chu, T., Xia, W., Galasko, D., Yamaguchi, H., Frautschy SA., Takashiima A.
  • 雑誌名: Neurobiol. of Aging 23 ページ: 195-203
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age-related changes in the localization of Presenilin-1 cynomolgus monkey brain (2001)
  • 著者名/発表者名: Kimura N
  • 雑誌名: Brain Res 922 ページ: 30-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Formation of filamentous tau aggregations in transgenic mice expressing V337 human tau (2001)
  • 著者名/発表者名: Tanemura K
  • 雑誌名: Neurobiol of Disease 8 ページ: 1036-1045
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Presenilin 1 regulates beta-catenin-mediated transcription in a GSK 3 beta-independent fashion (2001)
  • 著者名/発表者名: Palacino JJ
  • 雑誌名: J Biol Chem 276 ページ: 38673-38569
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] New insights on how metals disrupt amyloid beta aggregation and their effects on amyloid-beta cytotoxicity (2001)
  • 著者名/発表者名: Yoshiike Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 276 ページ: 32293-32299
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Age-Related Changes in the Localization of Presenilin-1 in Cynomolgus Monkey Brain (2001)
  • 著者名/発表者名: Kimura, N., Nakamura, S., Honda, T., Takashima, A., Nakayama, H., Ono, F, Sakakibara, I., Doi, K., Kawamura, S., Yoshikawa, Y.
  • 雑誌名: Brain Res. 922 ページ: 30-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Formation of filamentous tau aggregations in transgenic mice expressing V337M human tau (2001)
  • 著者名/発表者名: Tanemura, K., Akagi T., Murayama, M., Kikuchi, N., Murayama, O., Hashikawa, T., Yoshiike, Y., Park, J-M., Matsuda, K., Nakao, S., Sun, X., Sato, S., Yamaguchi, H., Takashima, A.
  • 雑誌名: Neurobiol. of Disease 8 ページ: 1036-1045
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Presenilin 1 regulates beta-catenin-mediated transcription in a GSK 3beta-independent fashion (2001)
  • 著者名/発表者名: Palacino JJ, Murphy MP, Murayama O, Iwasaki K, Fujiwara M, Takashima A, Golde TE, Wolozin B.
  • 雑誌名: J Biol Chem 276 ページ: 38563-38569
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of Cdk5 activator p25 on tau phophorylation in mouse brain (2001)
  • 著者名/発表者名: Takashima A, Murayama M., Yasutake K., Takahashi H, Yokoyama M., Ishiguro
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 306 ページ: 37-40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] New insights on how metals disrupt amyloid {beta}-aggregation and their effects on amyloid-{beta} cytotoxicity
  • 著者名/発表者名: Yoshiike Y, Tanemura K, Murayama O, Akagi T, Murayama M, Sato S, SunX, Tanaka N, Takashima A.
  • 雑誌名: J.Biol Chem. 276 ページ: 32293-32299
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より