ポリグルタミンの凝集体形成、細胞障害におけるストレス蛋白質の役割

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13210155
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 木村 洋子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (80291152)
• 研究分担者: 垣塚 彰 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (80204329)
• キーワード: ポリグルタミン / コンフォーメーション病 / 分子シャペロン / 凝集体 / 神経変性変異 / 酵母 / VCP / Hsp104

研究概要

ポリグルタミン病では、その原因遺伝子産物中の伸長したポリグルタミンが、不溶性の凝集体を形成し、細胞に障害を与える原因である。この凝集体形成の解明を、出芽酵母にポリグルタミンを発現させる系を用いて試みた。ポリグルタミンは酵母内でも、不溶性の凝集体を形成する。しかし、AAA+superfamilyに属する分子シャペロンHsp104の変異株では、凝集体が効率よく観察されず、ポリグルタミンは水溶性画分に分画される。野生株では、ポリグルタミンは発現後水溶性の状態をとり、その後、ポリグルタミンの長さ、発現量に依存して、不溶性の凝集体を形成する。しかし、Hsp104の変異株では、この水溶性の状態から不溶性への変換が起きにくくなり、凝集体の形成に分子シャペロンが促進的に働いていることが示された。ただし、ポリグルタミンの長さが長くなるほど、Hsp104非依存的に、凝集体形成がみられた。したがって、ポリグルタミンの凝集体形成は、ポリグルタミンの長さ、発現量、Hsp104のパラメーター間のバランスによって、決められる事がわかった。最近、垣塚らによって同定されたポリグルタミン結合蛋白質VCPもAAA+superfamilyに属し、このファミリーの分子シャペロンがポリグルタミンの凝集体形成、及びポリグルタミン病の発症に重要な役割を果たしている可能性がでてきた。現在、VCPとHsp104との関係を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Kimura et. al: "Initial process of polyglutamine aggregate formation in vivo"Genes to Cells. 6(10). 887-897 (2001)
• [文献書誌] Hirabayashi et. al.: "VCP/p97 in abnormal protein aggregates, cytoplasmic vacuoles, and cell death, phenotypes relevant to neurodegeneration"Cell Death and Differentiation. 8(10). 977-984 (2001)
• [文献書誌] Higashiyama et. al: "Identification of ter94, Drosophila VCP, as a modulator of polyglutamine-induced neurodegenerations in Drosophila"Cell Death and Differentiation. 9(3). 264-273 (2002)
• [文献書誌] Yamamoto et. al: "Isolation of neuronal cells with high processing activity for the Machado-Joseph disease protein"Cell Death and Differentiation. 8(8). 871-873 (2001)
• [文献書誌] Nakamoto et. al: "Unequal crossing-over in unique PABP2 Mutations : a possible cause of oculopharyngeal muscular dystrophy"Archives Neurology. 59(3). 474-477 (2002)
• [文献書誌] Maeda et. al: "Tumor growth inhibition by arsenic trioxide (As203) in the orthotopic metastasis model of androgen-independent prostate cancer"Cancer Research. 61(14). 5432-5440 (2001)