孤発性パーキンソン病の神経細胞変性の機序;ミトコンドリアにおける細胞死制御機構

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13210161
• 研究機関: 国立療養所中部病院(長寿医療研究センター)
• 研究代表者: 丸山 和佳子 国立療養所中部病院(長寿医療研究センター), 老化機構研究部, 室長 (20333396)
• キーワード: パーキンソン病 / ミトコンドリア / アポトーシス / 神経変性 / 酸化ストレス / ミトコンドリア膜透過性(PT) / N-methyl(R)salsolinol / complex I

研究概要

孤発性パーキンソン病の原因は不明であるが、パーキンソン病患者の死後脳の分析によって、活性型カスパーゼ3、細胞質チトクロームcの増加など、ミトコンドリア依存性のアポトーシスシグナルの活性化が認められている。一方、以前よりパーキンソン病患者の黒質ドパミン神経細胞において、酸化ストレス増大と、ミトコンドリア呼吸鎖酵素、特にcomplex Iの障害が報告されている。これらの結果は孤発性パーキンソン病における神経細胞死には、ミトコンドリアが中心的な役割を果たしている可能性を示唆している。
一方、パーキンソン病にはヒト脳内に存在するドパミン神経に選択的な低分子化合物(内在性神経毒)が関与している可能性がある。ドパミン由来の内在性神経毒であるN-methyl(R)salsolinolはパーキンソン病患者でその合成、蓄積が増加しており、動物モデルにおいてドパミン神経細胞に選択的毒性を示す。N-methyl(R)salsolinolによる細胞死の機序を培養細胞、単離ミトコンドリアを用いて検討した。ラット肝臓より単離されたミトコンドリアを用いた実験によりN-methyl(R)salsolinolの作用点はミトコンドリアに存在し、ミトコンドリア膜透過性(PT)を増大させることが証明された。ミトコンドリアPT増大はcomplex Iを阻害し、パーキンソン病における細胞死に関与している可能性がある。一方、rotenoneによるcomplex I阻害により、種々のタンパクの酸化修飾が引き起こされることが証明された。これらタンパクの修飾はその立体構造を変化させることにより不活化と凝集体形成に関与している可能性があり、さらに検討が必要と考えられた。さらに今後PTの変化がミトコンドリア機能不全を介してタンパク変性に関与する機序について明らかとしていきたい。

研究成果

• [文献書誌] W. Maruyama et al: "The anti-parkinson drug, rasagiline, prevents apoptotic DNA damage induced by peroxynitrite in human dopaminergic neuroblastoma SH-SY5Y cells"J.Neural Transm.(Suppl). (In press). (2001)
• [文献書誌] W.Maruyama et al: "Glyceraldehyde-3-phospate dehydrogenase is translocated into nuclei through Golgi apparatus during apoptosis induced by 6-hydroxydopamine in human dopaminergic SH-SY5Y cells"Neurosci.Lett.. (In press). (2001)
• [文献書誌] T.Yamamoto et al.: "Selective nitration of mitochondrial complex I by peroxynitrite : Involvement in mitochondria dysfunction and cell death of dopaminergic SH-SY5Y cells"J.Neural Transm.. (In press). (2001)
• [文献書誌] B.E.Toth et al.: "Salsolinol is a putative endogenous neuro-intermediate lobe prolactin releasing factor"J.Neuroendocrinol.. 13. 11-14 (2001)
• [文献書誌] M.Naoi et al.: "Future neuroprotection in Parkinson's disease"Parkinsonism and Related Disorders.. 8. 139-145 (2001)
• [文献書誌] W.Maruyama et al.: "Transfection-enforced Bcl-2 overexpression and an anti-Parkinson drug, rasagiline, prevent nuclear accumulation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase induced by an endogenous dopaminergic neurotoxin, N-methyl(R)salsolinol"J.Neurochem.. 78. 727-735 (2001)
• [文献書誌] W.Maruyama et al.: "Antiapoptotic proparties of rasagiline, N-propargylamine-1(R)-aminoindan, and its optical(S)-isomer, TV1022"Ann.New York Acad.Sci.. 939. 320-329 (2001)
• [文献書誌] M.Naoi et al.: "Apoptosis induced by an endogenous neurotoxin, N-methyl(R)salsolinol, in dopamine neurons"Toxicology. 153. 123-141 (2001)
• [文献書誌] K.Oh-hashi et al.: "Peroxynitrite induces gadd34, 45 and 153 via p38 MAPK in human neuroblastoma SH-SY5Y cells"Free Rad.Biol.Med.. 30. 213-221 (2001)
• [文献書誌] W.Maruyama et al.: "Enantio-specific induction of apoptosis by an endogenous neurotoxin, N-methyl(R)salsolinol, in dopaminergic SH-SY5Y cells : Suppression of apoptosis by N-(2-heptyl)-N-methylpropargylamine"J.Neural Transm.. 108. 11-24 (2001)
• [文献書誌] 丸山和佳子: "孤発性パーキンソン病の病因の探索"日本老年医学会雑誌. 38. 494-487 (2001)
• [文献書誌] 丸山和佳子, 直井信: "内在性神経毒、N-methyl(R)salsolinolによるドパミン神経細胞死とpropargylamineによる細胞死防御の機序に関する研究"Progress in Medicine. 21. 1937-41 (2001)
• [文献書誌] M.Naoi et al.: "Neurotoxic Factors in Parkinson's Disease and Related Disorders."Academic/Plenum Publishers. 14 (2001)
• [文献書誌] 丸山和佳子ら: "ケアスタッフ"医歯薬出版社(印刷中). (2001)
• [文献書誌] 丸山和佳子ら: "最新医学"最新医学社(印刷中). (2001)
• [文献書誌] 丸山和佳子ら: "先端医療シリーズ14:神経・筋疾患"先端医療社. 5 (2001)
• [文献書誌] 丸山和佳子ら: "老年精神医学雑誌"(株)ワールドプランニング. 6 (2001)