ブルーム症候群の高発癌性の分子機構

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13214007
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 榎本 武美 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80107383)
• キーワード: ブルーム症候群 / 癌 / ゲノム / BLM / 酵母Sgs1 / DNAトポイソメラーゼIII

研究概要

ブルーム症候群は、発育不全、免疫不全、不妊、種々の悪性腫瘍の若年での発生等を呈する常染色体劣性の遺伝病で、患者由来の細胞では染色体が不安定になり姉妹染色分体交換(sister chromatid exchange、SCE)が高頻度に観察される。このブルーム症候群の原因遺伝子産物(BLM)がDNAトポイソメラーゼIIIα(Top3α)と結合することが報告されていたが、その両者がどのような機能的関連をもつのかはほとんどなにも知られていない。そこで本年度は、BLMとTop3αの機能的関連を高等真核細胞と、ブルーム症候群の相同遺伝子(SGS1)が存在する出芽酵母を用いて解析し、以下の諸点を明らかにした。
1.SGS1に種々の変異を導入して解析することにより、Sgs1が機能を発現するためにはTop3と結合することが必須であること、及びSgs1は"Rad51の機能に依存する経路"で働き、"Rad51の機能に依存しない経路"に属すMre11とは独立した役割をRad52相同組換え経路で果たしていることを明らかにした。
2.DT40細胞を用いて、TOP3α遺伝子の単独破壊株及び、BLM遺伝子との二重破壊株を作製して解析し、TOP3αが生存に必須であること、Top3α非存在下での細胞死がBLM欠損状態で遅延すること、SCEの頻度がTOP3α遺伝子単独破壊株で上昇するが、二重破壊株のSCEの頻度はBLM遺伝子単独破壊株の頻度と変わらないこと等を明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Wensheng Wang: "Functional relation among RecQ family helicases, RecQL1, RecQL5, and BLM in cell growth and SCE formation"Molecular Cellular Biology. (in press). (2003)
• [文献書誌] Nao Odagiri: "Budding yeast mms4 is epistatic with rad52 and its function can be replaced by a bacterial Holliday junction resolvase"DNA repair. 2. 347-358 (2003)
• [文献書誌] Dana Branzei: "Saccharomyces cerevisiae WHIP/MGS1 gene interacts genetically with DNA replication genes"Mol.Genet.Genomics. 268. 371-386 (2002)
• [文献書誌] Dana Branzei: "Characterization of the slow-growth phenotype of S. cerevisiae whip/mgs1 sgs1 double deletion mutants"DNA repair. 1. 671-682 (2002)
• [文献書誌] Takayuki Kobayashi: "Focus-formation of replication protein A, activation of checkpoint system and DNA repair synthesis induced by DNA double-strand breaks in Xenopus egg extract"J.Cell Science. 115. 3159-3169 (2002)
• [文献書誌] Ryoko Onodera: "Functional and physical interaction between Sgs1 and Top3 and Sgs1-independent function of Top3 in DNA recombination repair"Genes Genet.Sys.. 77. 11-21 (2002)