C型肝炎ウイルスによる肝発癌機序の解明

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13214018
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小池 和彦 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (80240703)
• 研究分担者: 三好 秀征 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 森屋 恭爾 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (00272550)
• キーワード: 肝細胞癌 / トランスジェニックマウス / コア蛋白 / ROS / MAPK / AP-1 / インスリン抵抗性

研究概要

肝脂肪化に引き続いて肝細胞がんを発生するC型肝炎ウイルス(HCV)トランスジェニックマウスをモデルとして、肝発がんにおけるウイルス側因子としてコア蛋白が果たす役割を検討した。コア蛋白は、正常肝細胞において脂質代謝および細胞増殖関連遺伝子の発現を修飾したが、加えて炎症性のサイトカインであるTNF-αやIL-1βの発現を上昇させた。下流のMAPKシグナル伝達経路ではJNKだけが活性化され、更にAP-1の活性化、Cdk4,cyclinD1の発現上昇へと続き、細胞増殖へ寄与していた。一方、コア蛋白による活性酸素(ROS)の産生には肝細胞ミトコンドリア中の電子伝達系が大きな役割を果たしていることが明らかになった。エタノールは、ROS産生とMAPKシグナル伝達においてコア蛋白と相乗作用、修飾作用を示すことが明らかにされ、慢性C型肝炎患者における飲酒の肝がん発生への影響が実験的に解明された。また、C型肝炎におけるインスリン抵抗性がHCVそのものによる病態であることが明らかにされ、今後の肝発がん研究に新しい視点を与えるものと期待される。

研究成果

• [文献書誌] Shintani Y, et al.: "Hepatitis C virus and diabetes : direct involvement of the virus in the development of insulin resistance"Gastroenterology. 126. 840-848 (2004)
• [文献書誌] Miyoshi H, et al.: "Methylation Status of Suppressor of Cytokine Signaling (SOCS-1) Gene in Hepatocellular Carcinoma"J Gastroenterol. 39(in press). (2004)
• [文献書誌] Moriya K, et al.: "Serum Lipid Profile of Patients with Genotype 1b Hepatitis C Viral Infection in Japan"Hepatology Res. 25. 369-374 (2003)
• [文献書誌] Tsutsumi T, et al.: "Hepatitis C virus core protein activates ERK and p38 MAPK in cooperation with ethanol in transgenic mice"Hepatology. 37. 55-64 (2003)
• [文献書誌] Moriishi K, et al.: "Proteasome activator PA28γ-dependent nuclear retention and degradation of hepatitis virus core protein"J Virol. 77. 10237-10249 (2003)