2001 年度実績報告書

慢性骨髄性白血病発症の分子メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号	13214019
研究機関	東京大学
研究代表者	野阪哲哉東京大学, 医科学研究所, 客員助教授 (30218309)
研究分担者	北村俊雄東京大学, 医科学研究所, 教授 (20282527)
キーワード	bcr-abl / pim-1 / STAT5 / CML
研究概要	温度感受性変異株のbcr-ablをIL-3依存性マウスBa/F3細胞株に導入して、Bcr-Ablの活性化誘導系を樹立した。IL-3非存在下で温度変化により、速やかにBcr-Ablが活性化され、Ba/F3細胞は不死化(IL-3非依存性に増殖)した。その際、JAK2、STAT5の活性化に伴い、STAT5の標的遺伝子であるpim-1の発現も強く誘導され、温度を元に戻すとpim-1の発現も消失した。このことは、CML細胞で見られるpim-1の高発現は癌化に伴う二次的なものではなく、Bcr-Abl/STAT5による直接の活性化によることを意味する。Pim-1単独の強制発現により、Ba/F3細胞はPim-1の用量依存性にIL-3非依存性増殖を示し、優勢抑制型Pim-1の強制発現によって、Pim-1によって不死化したBa/F3細胞の増殖は抑制された。これに対して、Bcr-Ab1によって不死化したBa/F3細胞においては増殖が抑制されなかった。以上の結果は、Ba/F3細胞においては、Pim-1の高発現は細胞を不死化するのに十分であるが、Bcr-Ablによる不死化には必要不可欠ではないことを意味し、Bcr-Ablにおける下流のシグナルの多重性、相補性が示唆された。最近、マウスにおいて、Bcr-Ablの発現が白血病発症に必要かつ十分であることが報告されたが、Bcr-Ablにより、種々のシグナル伝達経路が多重に活性化されることは、通常のマルチヒット発癌と異なる、Bcr-Ablによるワンヒット発癌モデルの分子基盤になると考えられた。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Nosaka T et al.: "expression is sufficient to induce cytokine independence in murine hematopoietic cells, but is dispensable for BCR-ABL-mediated transformation"Exp Hematol. (in press).
[文献書誌] Hirose K et al.: "MgcRacGAP is involved in cytokinesis through associating with mitotic spindle and midbody"J Biol chem. 276. 5821-5828 (2001)
[文献書誌] Kawashima et al.: "STAT5 induces macrophage differentiation of M1 leukemia cells through activation of IL-6 production mediated by NF-kB p65"J Immunol. 167. 3652-3660 (2001)
[文献書誌] Tonozuka Y et al.: "Molecular cloning of a human novel type I cytokine receptor related to 81/TSLPR"Cytogenet Cell Genet. 93. 23-25 (2001)
[文献書誌] Tulin EE et al.: "A novel secreted form of immune suppressor factor with high homology to vacuolar ATPase identified by forward genetic approach of functional screening based on cell proliferation"J Biol chem. 276. 27519-27526 (2001)
[文献書誌] Tulin EE et al.: "Genetic approach and phenotype-based complementation screening for identification of stromal cell-derived proteins involved in cell proliferation"Exp Cell Res. 272. 23-31 (2002)
[文献書誌] Nosaka T: "Jaks and normal hematopoiesis In : Ward A ed. The JAK-STAT pathwayin Hematopoiesis"Landes Bioscience Publishers (Eurekah. com.)(in press).

2001 年度 実績報告書

慢性骨髄性白血病発症の分子メカニズムの解明

研究代表者

野阪 哲哉 東京大学, 医科学研究所, 客員助教授 (30218309)

研究成果

[文献書誌] Nosaka T et al.: "expression is sufficient to induce cytokine independence in murine hematopoietic cells, but is dispensable for BCR-ABL-mediated transformation"Exp Hematol. (in press).

[文献書誌] Hirose K et al.: "MgcRacGAP is involved in cytokinesis through associating with mitotic spindle and midbody"J Biol chem. 276. 5821-5828 (2001)

[文献書誌] Kawashima et al.: "STAT5 induces macrophage differentiation of M1 leukemia cells through activation of IL-6 production mediated by NF-kB p65"J Immunol. 167. 3652-3660 (2001)

[文献書誌] Tonozuka Y et al.: "Molecular cloning of a human novel type I cytokine receptor related to 81/TSLPR"Cytogenet Cell Genet. 93. 23-25 (2001)

[文献書誌] Tulin EE et al.: "A novel secreted form of immune suppressor factor with high homology to vacuolar ATPase identified by forward genetic approach of functional screening based on cell proliferation"J Biol chem. 276. 27519-27526 (2001)

[文献書誌] Tulin EE et al.: "Genetic approach and phenotype-based complementation screening for identification of stromal cell-derived proteins involved in cell proliferation"Exp Cell Res. 272. 23-31 (2002)

[文献書誌] Nosaka T: "Jaks and normal hematopoiesis In : Ward A ed. The JAK-STAT pathwayin Hematopoiesis"Landes Bioscience Publishers (Eurekah. com.)(in press).

2001 年度実績報告書

野阪哲哉東京大学, 医科学研究所, 客員助教授 (30218309)