ヒトDNAポリメラーゼκによる突然変異の誘発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13214049
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 大森 治夫 京都大学, ウイルス研究所, 助教授 (10127061)
• キーワード: DNAポリメラーゼ / 突然変異 / DNA損傷 / バイパス合成 / Polκ / 発がん物質 / 肺がん / 遺伝子発現

研究概要

DNA損傷によって突然変異が誘発することは古くから知られて来たが、そのメカニズムの研究は最近になって著しい進展を遂げつつある。これまで通常の染色体複製型のDNAポリメラーゼが補助因子の作用を受けてその忠実度を犠牲にしてDNA損傷のバイパス合成に関わると考えられてきた。しかし、最近では筆者らがY-familyと名付けた、大腸菌からヒトまで保存されて存在する忠実度の低いDNAポリメラーゼが損傷部位にリクルートされてバイパス合成に関わることが明らかになった。その代表例がヒト色素性乾皮症バリアント型の原因遺伝子がコードするpolηであるが、ヒトやマウスでは筆者らが見出したpolκなどのようにpolηと構造的に類似した酵素が複数存在する。polηが紫外線照射によって生じるシクロブタン型のT-Tダイマーの向側にdAを二個挿入して効率良くバイパスすることはその酵素活性を欠く患者が日光に当たると皮膚がんを発生しやすいという症状を良く説明することができる。それでは、polκはどのような機能を果たすのであろうか?
我々は1,N6-ethenodeoxyadenosine、あるいはacetylaminofluoreneがグアニンに付加したような損傷をpolκがバイパスするかどうかを検討した。両者の場合もpolκは誤りを高頻度に起こしつつ、また決して高い効率ではないがバイパスすることが明らかになった。しかし、タバコの煙や自動車の排気ガスなどに含まれるベンゾピレンがグアニンに付加したような損傷はその向側に相補的なdCを挿入し、しかも効率良くバイパスすることが明らかになった(論文投稿中)。また、ヒトの肺がん患者から摘出した肺がん細胞では周囲の正常細胞と比較してpolκの発現が亢進していることが明らかになった。このようにpolκと肺がんとの関連性が非常に興味ある研究テーマであることが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Ishikawa, T: "Mutagenic and nonmutagenic bypass of DNA lesions by Drosophila DNA polymerases dpol η and dpol ι"Journal of Biological Chemistry. 276. 15155-15163 (2001)
• [文献書誌] Levine, R.L: "Translesion DNA synthesis catalyzed by human pol η and pol κ across 1,N6-ethenodeoxyadenosine"Journal of Biological Chemistry. 276. 18717-18721 (2001)
• [文献書誌] O-Wang, J: "DNA polymerase κ, implicated in spontaneous and DNA damage-induced mutagenesis, is overexpressed in lung cancer"Cancer Research. 61. 5366-5369 (2001)
• [文献書誌] Suzuki, N: "Translesional synthesis past acetylaminofluorene-derived DNA adducts catalyzed by human DNA polymerase κ and Escherichia coil DNA polymerase IV"Biochemistry. 40. 15176-15183 (2001)
• [文献書誌] Ohmori, H: "The Y-Family of DNA Polymerases"Molecular Cell. 8. 7-8 (2001)
• [文献書誌] Burgers, P.M.J: "Eukaryotic DNA Polymerases : Proposal for a Revised Nomenclature"Journal of Biological Chemistry. 276. 43487-43490 (2001)