c-kit遺伝子改変マウスを用いたGISTの病態研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13214058
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 廣田 誠一 大阪大学, 医学部附属病院, 助教授 (50218856)
• キーワード: germline / c-kit遺伝子 / 機能獲得性突然変異 / 家族性多発性GIST / マウスモデル / トランスジェニックマウス / ノックインマウス

研究概要

germlineのc-kit遺伝子突然変異により発生するヒトの家族性多発性GIST(Gastrointestinal stromal tumor)のマウスモデルの作成を試みた。傍細胞膜領域とキナーゼドメインIに突然変異を持つトランスジェニックマウスを各々作成した。どちらのマウスでもRT-PCRにより変異型mRNAの発現が確認されたが、Western blotでは十分量の蛋白は検出できず、現在までカハールの介在細胞(Interstitial cell of Cajal ; ICC)のびまん性増殖や多発性GISTの発生は認めていない。よりヒト家族性多発性GISTに近いモデルマウスとして、傍細胞膜領域とキナーゼI領域の各々の突然変異を持つノックインマウスを作成しつつあり、キナーゼI領域のタイプではコンストラクトが完成し、ES細胞に導入している段階である。この研究に関連して、多発性GIST患者に見られるICCのびまん性増殖巣のクロナリティーについて調べた。多発性GISTはmonoclonalな腫瘍であったが、この病変はpolyclonalな細胞から構成されるびまん性過形成であることを明らかにした。また、多発性GIST患者にみられるキナーゼ領域IIのc-kit遺伝子の突然変異は、他の部位の突然変異に比べて選択的チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブによる活性抑制が不十分であり、下流のシグナル伝達物質のリン酸化の抑制程度も弱いことを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Hirota S: "Familial gastrointestinal stromal tumors associated with dysphagia and novel type germline mutation of KIT gene"Gastroenterology. 122. 1493-1499 (2002)
• [文献書誌] Chen H: "Polyclonal nature of diffuse proliferation of interstitial cells of cajal in patients with familial and multiple gastrointestinal stromal tumors"Gut. 51. 793-796 (2002)
• [文献書誌] Miyagawa S: "Improvement of psoriasis during imatinib therapy in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumour"Br J Dermatol. 147. 406-407 (2002)
• [文献書誌] Nakahara M: "Dose-dependent and time-limited proliferation of cultured murine interstitial cells of Cajal in response to stem cell factor"Life Sci. 70. 2367-2376 (2002)
• [文献書誌] Kinoshita K: "C-kit gene mutation at exon 1.7 or 13 is very rare in sporadic gastrointestinal stromal tumors"J Gastroenterol Hepatol. 18. 147-151 (2003)
• [文献書誌] Chen H: "Imatinib inhibits various types of activating mutant KIT found in gastrointestinal stromal tumors"Int J Cancer. (in press).