c-kit遺伝子改変マウスを用いたGISTの病態研究

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 13214058
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 兵庫医科大学 (2004); 大阪大学 (2001-2003)
• 研究代表者: 廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: GIST / 家族性多発性GIST / モデルマウス / ノックインマウス / イマチニブ / c-kit遺伝子 / PDGFレセプターアルファ / von Recklinghausen病

研究概要

germlineのc-kit遺伝子突然変異により発生するヒト家族性多発性GIST(Gastrointestinal stromal tumor)のマウスモデルとして、傍細胞膜領域に突然変異を持つタイプおよびチロシンキナーゼ領域Iに突然変異を持つタイプのトランスジェニックマウスを作成したが、期待されるカハールの介在細胞(Interstitial cell of Cajal ; ICC)のびまん性増殖や多発性GISTの発生は認めなかった。より家族性多発性GISTに近いモデルマウスとして、チロシンキナーゼ領域IIに突然変異を持つノックインマウスの作成を試み、現在ほぼ完成しつつあり、今後この解析を行っていく。
GIST研究に関連して、多発性GIST患者に見られるICCのびまん性増殖巣はpolyclonalな細胞から構成される過形成であることを明らかにした。また、多発性GIST患者にみられるキナーゼ領域IIのc-kit遺伝子の突然変異は、選択的チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブによる抑制が不十分で、下流のシグナル伝達物質のリン酸化の抑制も弱いことを明らかにした。
また、c-kit遺伝子に突然変異を持たないGISTの腫瘍化機序について検討し、その約半数にはPDGFレセプターアルファの機能獲得性突然変異が存在することをみつけた。突然変異は傍細胞膜領域とチロシンキナーゼ領域IIにみつかり、イマチニブは傍細胞膜領域の突然変異を効率的に抑制し、チロシンキナーゼ領域IIの突然変異は十分に抑制しないことを示した。また、イマチニブ耐性となった再増殖GIST病巣には、原発巣にみられるc-kit遺伝子変異に加え、イマチニブ耐性の原因と考えられる新たなc-kit遺伝子の突然変異が存在することを明らかにした。さらに、von Recklinghausen病でみられる多発GISTでは、腫瘍にc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異が見られないことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Late resistance to imatinib therapy associated with a second KIT mutation in metastatic gastrointestinal stromal tumour. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wakai T, Hirota S, et al.
  • 雑誌名: Br J Cancer 90 ページ: 2059-2061
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Absence of c-kit gene mutations in gastrointestinal stromal tumours of neurofibromatosis type I patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Hirota S, et al.
  • 雑誌名: J Pathol 202 ページ: 80-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Different inhibitory effect of Imatinib on phosphorylation of MAPK and Akt, and cell proliferation in cells expressing different types of mutant PDGF receptor alpha. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohashi A, Hirota S, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 111 ページ: 317-321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Late resistance to imatinib therapy associated with a second KIT mutation in metastatic gastrointestinal stromal tumour. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wakai T, Kanda T, Hirota S, Ohashi A, Shirai Y, Hatakeyama K
  • 雑誌名: Br J Cancer 90 ページ: 2059-2061
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Absence of c-kit gene mutations in gastrointestinal stromal tumours of neurofibromatosis type I patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Hirota S.Isozaki K, Ohashi A, Nishida T, Kitamura Y, Shinomura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: J Pathol 202 ページ: 80-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Different inhibitory effect of Imatinib on phosphorylation of MAPK and Akt, and cell proliferation in cells expressing different types of mutant PDGF receptor alpha. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohashi A, Kinoshita.K, Isozaki K, Nishida T, Shinomura Y, Kitamura Y, Hirota S
  • 雑誌名: Int J Cancer 111 ページ: 317-321
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirota S, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 125 ページ: 660-667
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Imatinib inhibits various types of activating mutant KIT found in gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chen H, Hirota S, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 105 ページ: 130-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirota S, Ohashi A, Nishida T, Isozaki K, Kinoshita. K, Shinomura Y, Kitamura Y
  • 雑誌名: Gastroenterology 125 ページ: 660-667
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration biopsy in follow-up patients with gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Isozaki K, Tsutsui S, Kitamura S, Hiraoka S, Watabe K, Nakahara M, Nagasawa Y, Kiyohara T, Miyazaki Y, Hirota S, Nishida T, Shinomura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol 15 ページ: 1189-1193
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Imatinib inhibits various types of activating mutant KIT found in gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chen H, Isozaki K, Kinoshita K, Ohashi A, Shinomura Y, Matsuzawa Y, Kitamura. Y, Hirota S
  • 雑誌名: Int J Cancer. 105 ページ: 130-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] C-kit gene mutation at exon 17 or 13 is very rare in sporadic gastrointestinal stromal tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Isozaki K, Hirota S, Nishida T, Chen H, Nakahara M, Nagasawa Y, Ohashi A, Shinomura Y, Kitamura Y, Matsuzawa Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 18 ページ: 147-151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polyclonal nature of diffuse proliferation of interstitial cells of Cajal in patients with familial and multiple gastrointestinal stromal tumours. (2002)
  • 著者名/発表者名: Chen H, Hirota S, et al.
  • 雑誌名: Gut 51 ページ: 793-796
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Improvement of psoriasis during imatinib therapy in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumour. (2002)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa S, Fujimoto H, Ko S, Hirota S. Kitamura Y
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 147 ページ: 406-407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polyclonal nature of diffuse prolifera.tion of interstitial cells of Cajal in patients with familial and multiple gastrointestinal stromal tumours. (2002)
  • 著者名/発表者名: Chen H, Hirota S.Isozaki K, Sun H, Ohashi A, Kinoshita K, O'Brien P, Kapusta L, Dardick I, Obayashi T, Okazaki T, Shinomura Y, Matsuzawa Y, Kitamura Y
  • 雑誌名: Gut. 51 ページ: 793-796
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Familial gastrointestinial stromal tumors associated with dysphagia and novel type germline mutation of KIT gene. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hirota, Nishida T, Isozaki K, Taniguchi M, Nishikawa K, Ohashi A, Takabayashi A, Obayashi T, Okuno T, Kinoshita K, Chen H, Shinomura Y, Kitamura Y
  • 雑誌名: Gastroenterology. 122 ページ: 1493-1499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Gastrointestinal stromal tumor (GIST) : From Pathology to Molecular target therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirota S, et al.
  • 総ページ数: 176
  • 出版者: Japan Scientific Societies Press, Tokyo, and Karger, Basel
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より