Bachファミリーによる細胞の増殖と死の制御

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13214069
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 五十嵐 和彦 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00250738)
• キーワード: AP-1 / 癌 / ストレス / 転写因子 / 発現制御 / ヘム

研究概要

我々は,JunやFos, Mafといった癌関連転写活性化因子と拮抗し転写抑制を行うBach1およびBach2に着目し,TPA応答配列(TRE),Maf結合配列(MARE),酸化ストレス応答配列(ARE)などを介する遺伝子応答の生理的意義、およびその脱制御を理解することを目指した。Bach1に関しては,酸化ストレス防御において重要なhemeoxygenase-1(HO-1)のエンハンサー上の複合体形成をクロマチン免疫沈降法などを用いて詳細に検討した。その結果,遺伝子誘導とともにエンハンサーに結合したBach1/Maf抑制複合体からBach1が解離し,代わりにNrf2などの活性化パートナーがリクルートされることを証明した。同様の動態は赤芽球分化過程におけるグロビンエンハンサーでも観察された。Bach1は線維芽細胞の増殖に必須であるが,DNAアレイ解析を行い,線維芽細胞におけるBach1の標的遺伝子候補をいくつか同定した。一連の研究から,Bach1やBach2は増殖や細胞死の制御に予想外な形で関与することが明らかになりつつある。
線維芽細胞の解析から,HO-1以外の標的遺伝子候補も見つかった。これら遺伝子の機能は今後の解析を待つしかないが,もしもこれらが増殖制御に関係するのであれば,ヘム-Bach1経路が直接増殖制御にも関わること,換言すれば,ヘムと細胞増殖の関係という全く予想されなかった細胞機能制御システムを解明できる可能性がある。次年度はBach2の解析と平行して,この問題をさらに追求したい。

研究成果

• [文献書誌] Tashiro, S.: "Repression of PML nuclear body-associated transcription by oxidative stress-activated Bach2."Mol.Cell.Biol.. in press. (2004)
• [文献書誌] Sun, J.: "Heme regulates the dynamic exchange of Bach1 and NF-E2-related factors in the Maf transcription factor network."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 101. 1461-1466 (2004)
• [文献書誌] Brand, M.: "Dynamic changes in transcription factor complexes during erythroid differentiation revealed by quantitative proteomics."Nature Struct.Mol.Biol.. 11. 73-80 (2004)
• [文献書誌] Tahara, T.: "Heme positively regulates the expression of b-globin at the locus control region via the transcription factor Bach1 in erythroid cells."J.Biol.Chem.. 279. 5480-5487 (2004)
• [文献書誌] Suzuki, H.: "Cadmium induces nuclear export of Bach1, a transcriptional repressor of heme oxygenase-1 gene."J.Biol.Chem.. 278. 49246-49253 (2003)
• [文献書誌] Kamio, T.: "The B cell-specific transcription factor BACH2 modifies the cytotoxic effects of anticancer drugs."Blood. 102. 3317-3322 (2003)
• [文献書誌] Katsuoka, F.: "Small Maf compound mutants display central nervous system neuronal degeneration, aberrant transcription, and Bach protein mislocalization coincident with myoclonus and abnormal startle response."Mol Cell Biol.. 23. 1163-1174 (2003)