2003 年度実績報告書

消化器癌におけるDNAメチル化による遺伝子発現抑制のメカニズムの解析

研究課題

研究課題/領域番号	13214090
研究機関	札幌医科大学
研究代表者	豊田実札幌医科大学, 医学部, 助手 (70270676)
キーワード	DNAメチル化 / ヒストンアセチル化 / クロマチン / がん抑制遺伝子 / エピジェネティクス
研究概要	DNA異常メチル化により様々な癌抑制遺伝子が不活化されることが明らかとなり、DNAメチル化の分子機構の解明は、発癌のメカニズムの解明だけでなく、新しい癌の診断や治療法の開発に重要と考えられる。われわれは、消化器癌におけるDNAメチル化の異常およびその分子機構について明らかにする目的で、細胞周期調節遺伝子やアポトーシス関連遺伝子の異常について解析した。M期チェックポイント遺伝子CHFRが大腸癌、胃癌、白血病などで高頻度に異常メチル化しており、遺伝子発現抑制にDNAメチル化およびヒストン脱アセチル化が重要な役割を果たしていた。CHFRが異常メチル化している腫瘍細胞は、微小管阻害剤による薬剤感受性が高く、CHFRのメチル化を指標として、抗癌剤感受性の予測が可能になると考えられた。また、WNTシグナルを負に調節する遺伝子SFRPsが大腸発癌の早期に異常メチル化により不活化されることを明らかにした。SFRPsの発現が消失している大腸癌細胞にSFRPを遺伝子導入することにより、APCやbeta cateninの変異の存在下でも、TCF活性の阻害とアポトーシスの誘導を認め、SFRPsが新しい癌治療の分子標的として重要であると考えられた。また、メチル化のスクリーニングにより、癌において異常メチル化している遺伝子断片を多数同定した。これらの遺伝子断片を分子マーカーとして、大腸癌および胃癌においてBH3 only subfamilyに属するpro-apoptotic遺伝子HRKが、がんにおいて高率にメチル化していることを明らかにした。これらの結果より、DNAメチル化の異常は抗がん剤感受性を予測する分子マーカーとして重要なだけでなく、がんの治療の新しい分子標的として重要であることが示唆された。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Toyota M, Sasaki Y, Satoh A et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors."Proc Natl Acad Sci USA.. 100巻・13号. 7818-7823 (2003)
[文献書誌] Satoh A, Toyota M, Itoh F et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer. Cancer Res."Cancer Res.. 63巻・24号. 8606-8613 (2003)
[文献書誌] Suzuki H, Watkins DN, Toyota M et al.: "Epigenetic inactivation of SFRP's complements genetic alterations to allow constitutive Wnt pathway signaling in human colorectal cancer."Nat.Genet.. 36巻・4号(発表予定). (2004)
[文献書誌] Sasaki Y, Mita H, Toyota M. et al.: "Identification of the interleukin-4 receptor α gene as a direct target for p73."Cancer Res.. 63巻・23号. 8145-8152 (2003)
[文献書誌] Palmisano WA, Crume KP, Toyota M. et al.: "Aberrant promoter methylation of the transcription factor genes PAX5 alpha and beta in human cancers."Cancer Res.. 63巻・15号. 4620-4625 (2003)
[文献書誌] Shen L, Toyota M, Kondo Y, et al.: "Aberrant DNA methylation of p57KIP2 identifies a cell-cycle regulatory pathway with prognostic impact in adult acute lymphocytic leukemia."Blood. 101巻・10号. 4131-4136 (2003)

2003 年度 実績報告書

消化器癌におけるDNAメチル化による遺伝子発現抑制のメカニズムの解析

研究代表者

豊田 実 札幌医科大学, 医学部, 助手 (70270676)

研究成果

[文献書誌] Toyota M, Sasaki Y, Satoh A et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors."Proc Natl Acad Sci USA.. 100巻・13号. 7818-7823 (2003)

[文献書誌] Satoh A, Toyota M, Itoh F et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer. Cancer Res."Cancer Res.. 63巻・24号. 8606-8613 (2003)

[文献書誌] Suzuki H, Watkins DN, Toyota M et al.: "Epigenetic inactivation of SFRP's complements genetic alterations to allow constitutive Wnt pathway signaling in human colorectal cancer."Nat.Genet.. 36巻・4号(発表予定). (2004)

[文献書誌] Sasaki Y, Mita H, Toyota M. et al.: "Identification of the interleukin-4 receptor α gene as a direct target for p73."Cancer Res.. 63巻・23号. 8145-8152 (2003)

[文献書誌] Palmisano WA, Crume KP, Toyota M. et al.: "Aberrant promoter methylation of the transcription factor genes PAX5 alpha and beta in human cancers."Cancer Res.. 63巻・15号. 4620-4625 (2003)

[文献書誌] Shen L, Toyota M, Kondo Y, et al.: "Aberrant DNA methylation of p57KIP2 identifies a cell-cycle regulatory pathway with prognostic impact in adult acute lymphocytic leukemia."Blood. 101巻・10号. 4131-4136 (2003)

2003 年度実績報告書

豊田実札幌医科大学, 医学部, 助手 (70270676)