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がんの発生と進展には、ジェネティックな異常だけでなく、DNA異常メチル化などのエピジェネティックな異常が重要であることが明らかとなってきた。DNAメチル化の網羅的解析により、数百の遺伝子が異常メチル化により不活化されていることが示唆される。本研究では、消化器癌においてDNAメチル化により不活化されている遺伝子の癌化における役割を明らかにするとともに、メチル化依存生の遺伝子不活化の分子機構について明らかにすることを目的とする。細胞周期やアポトーシス、RAS、WNTシグナルの制御因子のエピジェネティックな異常について解析を行った。また、Hypoxia誘導性アポトーシスに関与する遺伝子、BNIPが大腸癌・胃癌・膵臓癌および白血病において異常メチル化により不活化されていることを明らかにした。BNIP3の発現をメチル化阻害剤で回復させることにより、腫瘍細胞のHypoxiaによるアポトーシス誘導能を回復させることが可能であり、BNIP3が新しい分子標的となりうることを明らかにした。また、WNTの負の制御因子であるSFRP遺伝子ファミリー(SFRP1-5)およびRASシグナルパスウェイの負制御因子、RASSFファミリー遺伝子群(RASSF1-6)が大腸癌においてエピジェネティックな異常により不活化されていることを明らかにした。SFRPの発現が消失している大腸癌細胞株にSFRPを強制発現させることにより、腫瘍細胞の増殖抑制を示した。SFRPによりTCF/beta-cateninの転写活性を抑制することが可能であり、beta-cateninの標的遺伝子であるc-mycの発現も抑制した。これらの結果より、消化器癌の発生にエピジェネティックな異常が重要な役割を果たすことが示唆された。
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