発がん物質のホルミシスとその機序

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13214092
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 福島 昭治 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00137077)
• キーワード: 非遺伝毒性発がん物質 / 肝発がん性 / 閾値 / 発がんリスク / ホルミシス

研究概要

21日齢雄F344ラットにDDTを0.5,1.0,2.0,5.0,20,100,500ppmの用量で16週間混餌投与し、肝前がん病変のマーカーGST-P陽性細胞巣の検索を行った。また、薬物代謝酵素P450CYP2B1、CYP3A2の各蛋白量及び8-OHdG修復酵素であるOGO1の発現量を検討した。更に低用量(0.005,0.01 0.1,0.2,0.5ppm)を同様の試験系で投与し、上記検査に加えP450の負の制御に関わるIL-1β、TNF-αの各受容体IL-1R1、TNFR1、その制御に伴い誘導されるiNOSの各発現量、加えて8-OHdG量について検討した。同低用量域にて、BrdU標識率、ODC活性、cyclinD1、p38MAPKリン酸化レベルの検討も行った。その結果、GST-P陽性細胞巣数は20ppm以上で用量相関性的に有意な増加を示し、0.01ppm以下では対照群に比べ減少傾向を示した。CYP3A2も0.01ppm以下で減少傾向を示し、IL-1R1、TNFR1の各mRNAはCYP3A2の発現動態と逆相関し、iNOS mRNAもこれらと同調した。8-OHdG量は0.005ppmで対照群と比較し有意な減少を示した。OGG1 mRNAは低用量域で著変なく、BrdU標識率、cyclinD1、p38MAPKにも変化はなかった。ODC活性は0.5ppm以下で用量相関的な減少を示した。以上、低用量のDDTはGST-P陽性細胞巣を減少させ(hormesis現象)、CYP3A2の発現量はこれと相関した。IL-1R1、TNFR1及びiNOSmRNAの発現動態からこれらが低用量域でのCYP3A2の制御に関与している可能性が考えられたが、肝細胞増殖性に変化はなかった。一方、低用量域で8-OHdGの有意な減少が認められ、GST-P陽性細胞巣の減少と強く関連していた。

研究成果

• [文献書誌] Masuda, C., Fukushima, S., et al.: "Presence of a no-observed effect level for enhancing effects of development of the α-isomer of benzene hexachloride (α-BHC) on diethylnitrosamineinitiated hepatic foci in rats"Cancer Lett.. 163. 179-185 (2001)
• [文献書誌] Fukushima, S., et al.: "Suppression of chemical carcinogenesis by water-soluble organosulfur compounds"J.Nutr.. 131. 1049-1053 (2001)
• [文献書誌] Vijayaraghavan, M., Fukushima, S., et al.: "Dimethylarsinic acid induces 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine formation in the kidney of NCI-Black-Reiter rats"Cancer Lett.. 165. 11-17 (2001)
• [文献書誌] Fukushima, S.: "Possible involvement of O^6-methylguanine formation and p53 dysfunction in mouse urinary bladder carcinogenesis"Mut.Res.. 477. 125-130 (2001)
• [文献書誌] Morimura, K., Fukushima, S., et al.: "Promotion of chemically induced rat esophageal tumorigenesis with postinitiation ethanol modification"Teratoge.Carcinoge.Mutage.. 21. 295-301 (2001)
• [文献書誌] Kinoshita, A., Fukushima, S., et al.: "Formation of 8-hydroxydeoxyguanosine and cell-cycle arrest in the rat liver via generation of oxidative stress by phenobarbital: association with expression profiles of p21^<WAF1/Cip1>,cyclin D1 and Ogg1"Carcinogenesis. 23. 341-349 (2002)
• [文献書誌] Cohen, S.M., Fukushima, S., et al.: "Lower Urinary Tract In: Handbook of Toxicologic Pathology. Second Edition"Academic Press. 337-362 (2002)