染色体ホモ欠失領域及び候補遺伝子の解析による新規がん関連遺伝子の同定

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13214119
• 研究機関: 国立がんセンター
• 研究代表者: 河野 隆志 国立がんセンター研究所, 生物学部, 室長 (80280783)
• 研究分担者: 西岡 真輔 国立がんセンター研究所, 生物学部, 主任研究官 (70342912)
• キーワード: がん抑制遺伝子 / Wntシグナル経路 / 8-ヒドロキシグアニン / 変異

研究概要

1.肺がんにおけるホモ欠失領域からの候補がん抑制遺伝子の単離
肺がんにおける18q欠失の共通領域である18q21に見い出したホモ欠失(両相同染色体完全欠失)領域の解析を行った。ホモ欠失領域から、近年、遺伝性前立腺がんの原因遺伝子として単離されたELAC2遺伝子と新たな遺伝子ファミリーを構成するELAC1遺伝子を単離した。また、ELAC1遺伝子は、肺がんの一部(5%)で変異していることを見い出した。
2.肺がんにおけるWntシグナル経路遺伝子群の異常の解析
肺腺がんの一部(5%)にβ-catenin遺伝子の活性化変異を見い出した。そこで、Tcfの転写活性化について検討したところ、調べた15例の肺がん細胞株のうち、β-catenin変異の検出された細胞株でのみ、転写活性化がみられた。よって、腺がんの一部でのみβ-catenin変異によりWntシグナル経路の活性化が生じていることが示された。
3.肺がんにおける8-OHG修復関連遺伝子の解析
8-ヒドロキシグアニン(8-OHG)を取り込ませたプラスミドDNAをヒト細胞内で複製させることによる変異誘発実験系を確立し、塩基除去修復酵素OGG1がヒト細胞内で8-OHGによるGT変異に対する抑制活性を持つことを明らかにした。また、肺がん細胞では8-OHG修復関連遺伝子OGG1、MYH、APEXの変異、ホモ欠失等のゲノム異常は稀であることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Yanaihara N., Kohno T. et al.: "Physical and transcriptional map of a 311-kb segment of chromosome 18q21, a candidate lung tumor suppressor locus"Genomics. 72. 169-179 (2001)
• [文献書誌] Sunaga N., Kohno, T. et al.: "Constitutive activation of the Wnt signaling pathway by CTNNB1(β-catenin)mutations in a subset of human lung adcnocarcinoma"Genes Chr. Cancer. 30. 316-321 (2001)
• [文献書誌] Sunaga N., Kohno, T. et al.: "OGG1 protein suppresses G : C to T : A mutation in a shuttle vector containing 8-hydroxyguanine in human cells"Carcinogenesis. 22・9. 1355-1362 (2001)
• [文献書誌] Shinmura K., Kohno T. et al.: "Somatic mutations and single nucleotide polymorphisms of base excision repair genes involved in the repair of 8-hydroxyguanine in damaged DNA"Cancer Lett.. 166. 60-69 (2001)
• [文献書誌] Takakura S., Kohno T. et al.: "Genetic alterations and expression of the protein phosphatase 1 genes in human cacer"Int. J. Oncol.. 18. 817-824 (2001)