p53関連遺伝子の細胞周期停止および細胞分化の調節機能

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13216006
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 井川 俊太郎 東北大学, 加齢医学研究所, 助教授 (50241576)
• キーワード: 癌抑制遺伝子 / アポトーシス / p53 / p53ファミリー遺伝子 / NFκB / IKKシグナルソーム / ストレス / 転写因子

研究概要

癌抑制遺伝子p53の類似遺伝子としてp51、p73を単離した。これらは、癌抑制遺伝子としての機能を有するとともに、細胞、組織の分化発生制御に深く関与していることが判明してきた。本研究を通して、p53ファミリー遺伝子の機能解明、癌治療への応用を目指す。昨年までに、IKKα(IκB kinase α)依存性のΔNp51Bリン酸化、分解消失が皮膚分化に必須である知見を得た。この解析が端緒となり、DNA損傷性ストレス対する細胞応答(増殖停止、セネッセンス、アポトーシス)は、このIKKシグナルソーム制御系がp51/p73シグナル系路およびNFκBシグナル経路を統合制御することで決定されていることをつきとめた。p53は弱DNA損傷性ストレスでも速やかに(3時間)安定化し、単独で、p21、RR2等の転写を活性化、細胞周期停止、DNA修復を惹起する。一方、強DNA損傷性ストレスや持続ストレスは、p51/p73の遅延した(48時間)安定化をもたらし、p53ファミリー遺伝子シグナル系路が選択される。p53はp51もしくはp73と共存して、はじめてアポトーシス誘導性プロモーター(BAX、NOXA等)の効率的活性化が可能で、アポトーシスが惹起される。アポトーシス抵抗性の繊維芽細胞などでは、p51/p73は発現せずに、p53のみが安定化するために、永久増殖停止、すなわちセネッセンスが惹起される。さらに、表皮細胞、筋芽細胞の分化において、IKKシグナルソーム-p51シグナリングが決定的な役割を担っていることを見出しており、幹細胞や前駆細胞が前癌細胞へ変化することを防ぐチェック機構として機能していると推測している。

研究成果

• [文献書誌] Shida, K., Terajima, D., Uchino, R., Ikawa, S., Ikeda, M., Asano, K., Watanabe, T., Azumi, K., Nonaka, M., Satou, Y., Satoh, N., Satake, M., Kawazoe, Y., Kasuya, A.: "Hemocytes of Ciona intestinalis express multiple genes involved in innate immune host defense"Biochem.Biophys.Res.Comm.. 302. 207-218 (2003)
• [文献書誌] Mori, K., Furusawa, T., Okubo, T., Ikawa, S., Yanai, N., Mori, KJ., Obinata, M.: "Genome structure and differential expression of two isoforms of a novel PDZ-containing myosin(MysPDZ)(Myo18A)."J.Biochem.. 133. 405-413 (2003)
• [文献書誌] Terajima, D., Yamada, S., Uchino, R., Ikawa, S., Ikeda, M., Shida, K., Arai Y., Wang H.G., Satoh N., Satake M.: "Identification and sequence of seventy-nine new transcripts expressed in hemocytes of Ciona intestinalis, three of which may be involved in characteristic cell-cell communication"DNA Res.. 31. 203-212 (2003)
• [文献書誌] Ishikawa, K., Azuma, S., Ikawa, S., Morishita, Y., Gohda, J., Akiyama, T., Semba, K., Inoue, J.: "Cloning and characterization of Xenopus laevis drg2, a member of the developmentally regulated GTP-binding protein subfamily."Gene.. 322. 105-112 (2003)
• [文献書誌] Matsumura, T., Semba, K., Azuma, S., Ikawa, S., Gohda, J., Akiyama, T., Inoue, J.: "TIFAB inhibits TIFA, TRAF-interacting protein with a forkhead-associated domain."Biochem.Biophys.Res.Comm.. (In press). (2004)