がん細胞の増殖・転移におけるJNKシグナル系の役割

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13216026
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 紺谷 圏二 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30302615)
• 研究分担者: 星野 真一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (40219168) ; 仁科 博史 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (60212122) ; 堅田 利明 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (10088859)
• キーワード: 癌抑制遺伝子 / 前立腺癌 / MAPキナーゼキナーゼ / sek1 / mkk7 / ブサンファン / 造血幹細胞 / 免疫担当細胞

研究概要

ヒトの前立腺癌の転移の抑制に関わる染色体17番目に存在する新たな癌抑制遺伝子の候補として、sek1遺伝子が、ポジショナルクローニングによって同定された。sek1遺伝子は、ストレス応答性のMAPキナーゼSAPK/JNKを活性化するMAPキナーゼキナーゼSEK1/MKK4をコードする。興味深いことに、ヒトの膵癌、胆癌、肺癌でも、sek1遣伝子の変異を示す症例が続々と報告された。本研究では、既に作出済みのSEK1欠損ES細胞や、SEK1と同様にSAPK/JNKを活性化するSEK2/MKK7を欠損するES細胞を用いて、その増殖能・腫瘍形成能および免疫担当細胞の増殖に及ぼす影響を個体レベルで明らかにすることを目的として、以下の知見を得た。
1)野生型、sek1(-/-)、mkk7(-/-)の遺伝子型に関わらずES細胞の増殖はほぼ同様であった。
2)妊娠17日目のマウスにブサルファンを投与し、免疫能の低下した新生児マウスを作出後、これらの肝臓に各種遺伝子型のES細胞を移植し、腫瘍形成能を検討した。4週間後、ブサルファン投与群では約30%で腫瘍の形成が確認されたが、遺伝子型による差異は観察されなかった。
3)一方興味深いことに、mkk7(-/-)ES細胞を用いて作出されたキメラマウスから調製された胸腺T細胞やB細胞、マスト細胞などの免疫担当細胞では、増殖刺激に対して過増殖することが観察された(J. Ekp. Med. 17;757-768,2001)。
以上の結果は、細胞の種類によつてはSAPK/JNK活性化因子であるMAPキナーゼキナーゼが増殖抑制因子として関与することを示唆するが、ヒトの各種癌から推測されている癌抑制遺伝子機能との関わりについては不明のままであり、更なる解析が必要である。

研究成果

• [文献書誌] T.Wada, K.Nakagawa, G.Nishitai, J.Seo, H.Kishimoto, et al.: "Impaired synergistic activation of stress-activated protein kinase SAPK/JNK in ES cells lacking SEK1/MKK4"J. Biol. Chem.. 276. 30892-30897 (2001)
• [文献書誌] T.Sasaki, T.Wada, H.Kishimoto, J.Irie-Sasaki, G.Matsumoto, T.Goto, et al.: "The stress kinase MKK7 is a negative regulator of antigen receptor and growth factor receptor induced proliferation in hematopoietic cells"J. Exp. Med.. 17. 757-768 (2001)
• [文献書誌] D.Kitagawa, S.Tanemura, S.Ohata, N.Shimizu, J.Seo, G.Nishitai, et al.: "Activation of extracellular signal-regulated kinase by ultraviolet is mediated through Src-dependent epidermal growth factor receptor phosphorylation : Its implication in an anti-apoptotic function"J. Biol. Chem.. 277. 366-371 (2002)
• [文献書誌] H.Kurosu, T.Katada: "Association of phosphatidylinositol 3-kinase composed of p110β-catalytic and p85-regulatory subunits with the small GTPase Rab5"J. Biochem.. 130. 73-78 (2001)
• [文献書誌] K.Saito, J.Mural, H.Kajiho, K.Kontani, H.Kurosu, T.Katada: "A novel binding protein composed of homophilic tetramer exhibits unique properties for the small GTPase Rab5"J. Biol. Chem.. 277(in press). (2002)
• [文献書誌] H.Yoshida, S.Hamano, G.Senaldi, T.Covey, R.Faggioni, S.Mu, M.Xia, et al.: "WSX-1 is required for the initiation of Th1 responses and resistance to L. major infection"Immunity. 15. 569-578 (2001)