Evi-1による白血病発症における転写抑制因子の役割

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13216029
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (80312320)
• キーワード: 白血病 / Evi-1 / TGF-β / Smad3 / 転写抑制因子 / CtBP / HDAC

研究概要

Evi-1は2つの領域に分かれた10個のZnフィンガー構造を持つ転写因子をコードし、ヒトの白血病発症に重要な役割を果たす遺伝子である。われわれは以前にEvi-1がTGF-βのシグナル伝達分子のあるSmad3と核内で結合してTGF-βシグナルを抑制することを報告した。この抑制はEvi-1の2つの領域を介して行われ、Evi-1はその1つである第1Znフィンガー領域でSmad3と結合する。もう1つの抑制領域は第2ZnフィンガーのN端側であるが、今回われわれはこの領域のさらにN端側に隣接する部分に新たな抑制領域を同定した。この領域には転写抑制因子であるCtBPの認識配列が2ヶ所存在することが知られており、そのうちC端側の認識配列に実際にCtBPが結合することを明らかとした。またCtBPに結合できない変異型Evi-1はTGF-βシグナル伝達を十分に抑制できないことから、Evi-1とCtBPの結合がTGFβシグナル伝達の抑制に重要であることを明らかとした。さらにCtBPはヒストン脱アセチル化酵素HDACと結合すること、HDAC阻害剤がEvi-1によるTGF-βシグナル伝達の抑制を部分的に解除することから、Evi-1、CtBPおよびHDACを含む転写抑制複合体がSmad3の転写活性化能を阻害することが、Evi-1によるTGF-βシグナル伝達抑制の分子機構の一つであると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Izutsu, K., Kurokawa, M., Imai, Y., Maki, K., Mitani, K., Hirai, H.: "The corepressor CtBP interacts with Evi-1 to repress TGF-β signaling"Blood. 19. 2815-2822 (2001)
• [文献書誌] Hirai, H., Izutsu, K., Kurokawa., M., Mitani, K.: "Oncogenic mechanisms of Evi-1 protein."Cancer Chemother Pharmacol. 48. S35-S40 (2001)
• [文献書誌] Imai, Y., Kurokawa, M., Izutsu, K., Hangaishi, A., Maki, K., Ogawa, S., Chiba, S., Mitani, K., Hirai, H.: "Mutations of the Smad4 gene in acute myelogeneous leukemia and their functional implications in leukemogenesis"Leukemia Lymphoma. (in press).
• [文献書誌] Izutsu, K., Kurokawa, M., Imai, Y., Ichikawa, M., Asai, T., Maki, K., Mitani, K., Hirai, H.: "The t(3;21) fusion product, AML1/Evi-1,blocks AMLI-induced transactivation by recruiting CtBP"Oncogene. (in press).