2001 年度実績報告書

リンパ球系悪性腫瘍における細胞周期及び放射線感受性制御の分子機構解析

研究課題

研究課題/領域番号	13216069
研究種目	特定領域研究(C)
研究機関	神戸大学
研究代表者	南康博神戸大学, 医学部, 教授 (70229772)
研究分担者	依田成玄神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70335454) 大石勲神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (50314472)
キーワード	リンパ球 / H-Ras / c-Myc / HIF1 / DNA損傷応答 / 癌抑制遺伝子産物 / Chk2キナーゼ / Wip1ホスファターゼ
研究概要	本年度の研究においては、まず癌遺伝子産物であるH-Ras(H-RasV12)とc-Mycの協調作用を解析する目的で、これらの分子を単独あるいは両者を構成的に発現するリンパ球系細胞株を用いて、細胞接着能及び低酸素状態に対する感受性を比較検討した。その結果、(1)H-Ras, c-Myc両者を発現する細胞株においては、ラミニンの受容体であるalpha6インテグリンが(主に転写レベルでの制御により)発現抑制されており、実際ラミニン接着性が殆ど消失していること、また(2)この細胞株では、レポーターアッセイの結果HIF1の転写活性化能が顕著に亢進していること、また実際塩化コバルトにより引き起こされた低酸素状態によるアポトーシス誘導に対して耐性になっていることが見出された。次に、癌抑制遺伝子産物であるChk2キナーゼのDNA損傷時における機能を明らかにする目的で、既にyeast two hybridスクリーニングによりChk2と会合することが示唆されていたWip1ホスファターゼとChk2キナーゼとの物理的・機能的連関について、特にリン酸化・脱リン酸化による制御を念頭に置いて、細胞生物学的・生化学的解析を行った。その結果、Chk2とWip1が会合し、実際両分子が核内において共局在することが見出された。また、DNA損傷時にChk2のThr68が(ATMキナーゼまたは自己リン酸化により)リン酸化を受けることがその活性化に重要であることが知られていたが、Wip1がリン酸化を受けたThr68を脱リン酸化することが明らかとなった。さらに、DNA損傷時の細胞応答におけるChk2キナーゼの多彩な機能を解明する目的で、体系的なyeast two hybridスクリーニングを行い、Chk2と会合しうる分子として新たにPAPSS1、AF10、UMP/CMPキナーゼを同定することに成功した。

研究成果

(10件)

すべてその他

すべて文献書誌 (10件)

[文献書誌] Oisbi, I.: "Critical role of a C. elegans homolog of Cdsl/Chk2-related kinase. Ce-CDS-1. in meiotic recombination"Mol. Cell. Biol.. 21. 1329-1335 (2001)
[文献書誌] Fujimoto, H.: "Down-regulation of α6 an integrin, an antioncogene product, by functional cooperation of H-Ras and c-Myc"Genes to Cells. 6. 337-343 (2001)
[文献書誌] Huang, J-Y.: "Differential interaction of Cbl with Grb2 and Crk in CD2-mediated NK cell activation"Molecular Immunol. 37. 1057-1065 (2001)
[文献書誌] Matsuda, T.: "Expression of the receptor tyrosine kinase genes, Ror1 and Ror2, during mouse development"Mech. Dev.. 105. 153-156 (2001)
[文献書誌] Umehara, H.: "Fractalkine, a CX3C-chemokine, functions predominantly as an adhesion molecule in monocytic cell line THP-1 cells"Immunology and Cell Biol.. 79. 298-302 (2001)
[文献書誌] Susilowati, R.: "Distribution of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase I beta 2 in the central nervous system of the rat"Brain Res.. 911. 1-11 (2001)
[文献書誌] Nomi, M.: "Loss of mRor1 enhances the heart and skeletal abnormalities in mRor2 deficient mice: redundant and pleiotropic functions of mRor1 and mRor2 receptor tyrosine kinases"Mol. Cell. Biol.. 21. 8329-8335 (2001)
[文献書誌] Umehara, H.: "Role for adapter proteins in costimulatory signals of CD2 and IL-2 on NK cell activation"Molecular Immunol.. 38. 587-596 (2001)
[文献書誌] Iwai, K.: "Physical interaction of Dmnk protein and mRNA with Orb protein: implication in the regulated localization of Dmnk by Orb duringoogenesis and embryogenesis"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 290. 225-229 (2002)
[文献書誌] Iida, T.: "Hypoxia-inducible factor-1α induces cell cycle arrest of endothelial cells"Genes to Cells. (in press). (2002)

2001 年度 実績報告書

リンパ球系悪性腫瘍における細胞周期及び放射線感受性制御の分子機構解析

研究代表者

南 康博 神戸大学, 医学部, 教授 (70229772)

研究成果

[文献書誌] Oisbi, I.: "Critical role of a C. elegans homolog of Cdsl/Chk2-related kinase. Ce-CDS-1. in meiotic recombination"Mol. Cell. Biol.. 21. 1329-1335 (2001)

[文献書誌] Fujimoto, H.: "Down-regulation of α6 an integrin, an antioncogene product, by functional cooperation of H-Ras and c-Myc"Genes to Cells. 6. 337-343 (2001)

[文献書誌] Huang, J-Y.: "Differential interaction of Cbl with Grb2 and Crk in CD2-mediated NK cell activation"Molecular Immunol. 37. 1057-1065 (2001)

[文献書誌] Matsuda, T.: "Expression of the receptor tyrosine kinase genes, Ror1 and Ror2, during mouse development"Mech. Dev.. 105. 153-156 (2001)

[文献書誌] Umehara, H.: "Fractalkine, a CX3C-chemokine, functions predominantly as an adhesion molecule in monocytic cell line THP-1 cells"Immunology and Cell Biol.. 79. 298-302 (2001)

[文献書誌] Susilowati, R.: "Distribution of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase I beta 2 in the central nervous system of the rat"Brain Res.. 911. 1-11 (2001)

[文献書誌] Nomi, M.: "Loss of mRor1 enhances the heart and skeletal abnormalities in mRor2 deficient mice: redundant and pleiotropic functions of mRor1 and mRor2 receptor tyrosine kinases"Mol. Cell. Biol.. 21. 8329-8335 (2001)

[文献書誌] Umehara, H.: "Role for adapter proteins in costimulatory signals of CD2 and IL-2 on NK cell activation"Molecular Immunol.. 38. 587-596 (2001)

[文献書誌] Iwai, K.: "Physical interaction of Dmnk protein and mRNA with Orb protein: implication in the regulated localization of Dmnk by Orb duringoogenesis and embryogenesis"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 290. 225-229 (2002)

[文献書誌] Iida, T.: "Hypoxia-inducible factor-1α induces cell cycle arrest of endothelial cells"Genes to Cells. (in press). (2002)

2001 年度実績報告書

南康博神戸大学, 医学部, 教授 (70229772)