PDZタンパクを介するシグナル伝達のクロストークと発癌

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13216076
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 杉野 弘 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (50211305)
• 研究分担者: 土田 邦博 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (30281091)
• キーワード: アクチビン / PTEN / Dok-1 / アポトーシス / アクチビン受容体

研究概要

アクチビンを含むTGF-βファミリーの因子は増殖抑制因子として位置付けられる。最近、その受容体や細胞内シグナル伝達分子群Smadの変異が、膵臓癌、大腸癌などで見いだされ、そのシグナル伝達系の異常と細胞の癌化の関連が注目されている。アクチビンのシグナル伝達系の解析を通して未知の癌化機構の解明を目的としているが、今回は下記の成果を得ることができた。
アクチビン受容体細胞内領域と相互作用する分子群ARIPによるアクチビンのシグナル伝達調節機構を検討した。ARIP1は癌抑制遺伝子PTENとも結合し、Akt経路を阻害した。またARIP2はアクチビン受容体のエンドサイトーシスを促進した。ARIP分子群は膜近傍において様々なシグナル伝達分子の離合集積を抑制しており、新しい癌化機構の解明へとつながる可能性を示した。さらに、ある種のB細胞のアクチビンによるアポトーシスシグナルがDok-1上を通過することを明らかにた。
ARIP1は新しいタイプの癌抑制遺伝子として捉えることもできる。癌化機構の新しいメカニズム解明への手がかりとしたい。一方、ARIP2には各種バリアントが存在し、膜蛋白質の動態を制御する因子として機能する新しいタイプのPDZ蛋白質として注目したい。さらに、Dok-1がアクチビンシグナル伝達分子のアダプター蛋白として働いていることはSer/Thrキナーゼ系シグナルとTyrキナーゼ系シグナルとが細胞膜直下でクロストークしていることを示しており、新しい機構の発見としてこれからの展開を期待したい。

研究成果

• [文献書誌] Tsuchida, K., et al.: "Intracellular and Extracellular Control of Activin Function by Novel Regulatory Molecules"Mol. Cell. Endocrinol.. 180. 25-31 (2001)
• [文献書誌] Murase, Y., et al.: "Possible Involvement of Protein Kinases and Smad2 Signaling Pathways on Osteoclast Differentiation Enhanced by Activin A"J. Cell. Physiol.. 180. 236-242 (2001)
• [文献書誌] Yamakawa, N., et al.: "The rasGAP-bindig protein, Dok-1, mediates activin signaling via serine/thereonine kinase receptors"EMBO Journal. (in press). (2002)
• [文献書誌] Nakatani, M., et al.: "Genomic organization and promoter analysis of mouse follistatin-relatedgene (FLRG)"Mol. Cell. Endocrinol.. (in press). (2002)
• [文献書誌] 土田邦博, ほか: "PDZドメインによる機能分子の局在制御と情報クロストーク"実験医学増刊. 20(2). 94-100 (2002)