抗腫瘍血管療法と免疫療法の併用による癌遺伝子治療

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13218014
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菊地 利明 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (10280926)
• キーワード: 遺伝子 / 癌 / トランスレーショナル リサーチ / バイオテクノロジー / 免疫学

研究概要

エンドスタチンなどの血管新生阻害因子が単離され、その抗腫瘍効果から、がんの成長が腫瘍組織における血管新生に依存していることが示唆されている。これらの血管新生阻害因子はすでに米国において臨床試験の段階にあるが、動物実験で得られたような良好な結果は、臨床試験において未だに得られていない。一方、がんの免疫療法においては、主に腫瘍特異的なcytotoxic T細胞の誘導を目的に、樹状細胞や様々なサイトカインが試され、一部の腫瘍についてはその臨床効果も報告されている。しかしながら、免疫療法は生来備わっている免疫機構を刺激し抗腫瘍効果を引き出すというものである。この免疫療法に、全身に転移した微小ながんを見つけ出し、それを攻撃・除去することは期待できるとしても、免疫療法のみで局所の腫瘍をも十分に制御することは難しいと思われる。そこで、抗腫瘍血管療法と免疫療法の併用が、相乗的な抗腫瘍効果を発揮するとの仮説を立て、この仮説を主に動物実験を用いて検証した。具体的には、抗腫瘍血管療法としてNK4を発現する組換えアデノウイルスベクター(AdNK4)を、免疫療法として樹状細胞を、それぞれ直接腫瘍内に投与して、その抗腫瘍効果を検討した。まず、マウス大腸がん細胞Colon-26とマウス悪性黒色腫細胞B16-F10をそれぞれシンジェニックなBALB/cマウスとC57Bl/6マウスの側腹部皮下に接種し、皮下腫瘍を形成させた。これらの皮下腫瘍を用いて、AdNK4と樹状細胞の併用による抗腫瘍効果を検討したところ、いずれの腫瘍においても、併用群に有意な抗腫瘍効果が認められた。これらの結果をふまえ、AdNK4と樹状細胞の併用による抗腫瘍効果が、どのようなメカニズムで発揮されているのかを、今後検討していく予定である。

研究成果

• [文献書誌] Kikuchi T, Crystal RG: "Antigen-pulsed dendritic cells expressing macrophage-derived chemokine elicit Th2 responses and promote specific humoral immunity"J.Clin.Invest.. 108. 917-927 (2001)
• [文献書誌] Kikuchi T, Hackett NR, Crystal RG: "Cross-strain protection against clinical and laboratory strains of Pseudomonas aeruginosa mediated by dendritic cells genetically modified to express CD40 ligand and pulsed with specific strains of Pseudomonas aeruginosa"Hum.Gene Ther.. 12. 1251-1263 (2001)
• [文献書誌] Kianmanesh A, Hackett NR, Lee JM, Kikuchi T, Korst RG, Crystal RJ.: "Intratumoral administration of low doses of an adenovirus vector encoding tumor necrosis factor alpha together with naive dendritic cells elicits significant suppression of tumor growth without toxicity"Hum.Gene Ther.. 12. 2035-2049 (2001)
• [文献書誌] Wargall S, Kikuchi T, Singh R, Martushova K, Lande L, Crystal RG.: "Protection against pulmonary infection with Pseudomonas aeruginosa following immunization with P.aeruginosa-pulsed dendritic cells"Infect.Immun.. 69. 4521-4527 (2001)