腫瘍特異的抗原を用いた免疫細胞療法

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13218021
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 千葉 滋 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (60212049)
• 研究分担者: 鈴木 隆浩 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 熊野 恵城 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 融合遺伝子 / BCR / ABL / 腫瘍特異的抗原 / 樹状細胞

研究概要

bcrおよびabl遺伝子の融合に由来するp210BCR/ABL蛋白質は、慢性骨髄性白血病(以下CML)の病因蛋白質である一方、腫瘍特異的抗原の有力な候補である。我々は東京大学倫理委員会の承認を経て、CML患者に対し、p210BCR/ABLペプチドをパルスした樹上細胞(DC)を用いた免疫細胞療法を試みてきたが、臨床的な効果を確認できなかった。これは、末梢血由来のDCはCML患者では極めて少ないことや、単球にgranulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)とinterleukin-4(IL-4)を加えて得た単球由来DC(MoDC)の成熟度が低いことなどを、原因として考察した。今年度は、GM-CSFやIL-4に加えて、GMPグレードのtumornecrosis factorα (TNFα)を用いて患者単球からMoDCに分化させ、この細胞にペプチドをパルスして患者に輸注し、有効性と安全性を検討した。高純度で十分量の成熟DCが得られた。治療に伴う明らかな副作用、合併症は認められなかった。治療の免疫学的な評価として、DTH試験およびELISPOTアッセイを行った。両者において、樹状細胞療法のコントロールとして用いたKLH蛋白に対する反応は陽性となったが、BCR/ABLペプチドに対する明らかな反応は認められなかった。臨床的にも明らかな効果は認められなかった。CML患者で実際にBCR/ABL蛋白質の融合部分が、抗原として提示されていることが最近示されたことからも、BCR/ABLペプチドを用いたCMLに対する免疫療法の妥当性は一層明らかであり、技術的な改善により、有効な免疫療法として確立されることが強く望まれる。

研究成果

• [文献書誌] Takahashi, T.: "Analysis of human Va24+CD8+ natural killer T cells activated by a-galactosylceramide-pulsed monocyte-derived dendritic cells"J. Immunol. (in press).
• [文献書誌] Chiba, S.: "Transplantation for Accidental Acute High-Dose Total Body Neutron-and γ -Radiation Exposure"Bone Marrow Transplant. (in press).
• [文献書誌] Tanaka, Y.: "Generation of Fas-Independent CD4+ cytotoxic T-cell clone specific for p190 minor bcr-ab1 fusion peptide"Leukemia Res. 26. 317-321 (2002)
• [文献書誌] Yamaguchi, E.: "Expression of Nocth ligand, Jagged1, Jagged2 and Delta1 in antigen-presenting cells in mice"Immunol. Letter. 81. 59-64 (2002)
• [文献書誌] Shimizu, K.: "Integrity of intracellular domain of Notch ligand is indispensable for cleavage required for release of Notch2 intracellular domain"EMBO J.. 21. 294-302 (2002)
• [文献書誌] Kumano, K.: "Notch1 inhibits differentiation of hematopoietic cells by sustaining GATA-2 expression"Blood. 98. 3283-3289 (2001)