サリドマイドの構造展開による、がん増悪因子を阻害する医薬リードの創製

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13218037
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
• 研究分担者: 小林 久芳 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80225531) ; 小磯 邦子 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50092200)
• キーワード: サリドマイド / 抗アンドロゲン / がん細胞浸潤 / 構造展開 / 血管新生 / 腫瘍壊死因子

研究概要

近年その癌に対する応用例が集積しているサリドマイドの、がん増悪因子に対する活性に注目し、各種癌増悪因子の阻害剤への活性拡張を目指した構造展開研究を遂行した。
(1)血管新生阻害:マウスエサック法により、がん組織により誘導される血管新生に対する阻害作用をin vivoで評価する系を用い、これを指標に構造を展開した。PP-33やFPTPなどの、サリドマイドより遙かに低い投与量でより強力な血管新生阻害作用を示す化合物群を創製することが出来た。強力な血管新生阻害剤についてそれらの標的分子・事象を探索し、TNF-α生産阻害とチミジンホスホリラーゼ(TP)阻害を標的事象とする可能性を確認した。TP阻害を指標にした構造展開により、新規骨格(ホモフタルイミド)を有する新規血管新生阻害剤のリードが創製出来た。
(2)前立腺癌細胞増殖抑制剤:シオノギ癌細胞を用いた培養細胞レベルの検定系を指標とした構造展開を行い、新規骨格(イソキサゾロン系)を持つ強力な抗アンドロゲンを多数創製することが出来た。創製した抗アンドロゲンは、従来臨床に応用されているフルタミドが無効である、変異型アンドロゲン受容体を発現するヒト前立腺癌細胞LNCaPに対しても増殖抑制効果を示し、よりひろいスペクトラムと有用性が期待できる。
(3)大腸癌細胞増殖抑制剤:前項と類似の手法により、種々の個性を持つ新規シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤の創製に成功した。COX-1/COX-2選択性を、置換機導入により所望の方向に変換しうることを見いだした。
(4)マウスメラノーマ細胞の浸潤阻害活性を指標に構造展開を行い、ペスタチンやアクチノニンに遙かに勝る阻害剤を多数創製できた。

研究成果

• [文献書誌] Yuichi Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on thalidomide"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 10・3. 461-479 (2002)
• [文献書誌] Toshiyasu Ishioka: "Novel non-steroidal/non-anilide type androgen antagonists with an isoxazolone moiety"Bioorganic & Medicinal Chemistry. (印刷中). (2002)
• [文献書誌] Yuichi Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on retinoids and thalidomide"Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. (印刷中). (2002)
• [文献書誌] Masato Komoda: "Specific inhibitor of puromycin-sensitive aminopeptidase with a homophthalimide skeleton"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9・1. 121-131 (2001)
• [文献書誌] Sonei Sou: "α-Glucosidase inhibitors with a 4,5,6,7-tetrachlorophthalimide skeleton"Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 49・6. 791-793 (2001)
• [文献書誌] Tetsuya Kita: "Thymidine phosphorylase inhibitors with a homophthalimide skeleton"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 24・7. 860-862 (2001)