慢性骨髄性白血病急性転化のメカニズムの解明および早期遺伝子診断の確立

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13218096
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 下田 和哉 九州大学, 医学部附属病院, 助手 (90311844)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 急性転化 / インターフェロン α / Jakキナーゼ / Stat

研究概要

CML急性転化のメカニズム解明のために、急性転化時に発現が変化する遺伝子の同定を行った。正常好中球、慢性期細胞で発現がなくCMLの急性転化時に発現が増える遺伝子が10個存在した。しかし、各臨床サンプルを用いreal time PCR法によりその遺伝子の発現を検討すると、実際には1個の遺伝子でのみ、急性転化することにより発現が増加することが確認できた。CMLの慢性期に較べ、急性期で発現が亢進する遺伝子に関しては、急性期には未分化な細胞集団が増えており、それらの細胞は慢性期には数が少ないため、単に未分化な細胞に発現が多い遺伝子を検出した可能性と、慢性期CML細胞が急性転化する際に発現が上昇した遺伝子を検出した可能性が考えられる。今後、慢性期患者検体の未分化な細胞分画を分離し、real time PCRやNorthern blottingで上記のどちらかを明らかにしていく必要がある。
CMLの治療に用いられ、骨髄細胞増殖抑制作用があるIFN-αの作用機序の解明を行った。CML、多発性骨髄腫、腎癌などで現在IFN-αは使用されているが、その作用機序は十分には解明されていない。IFN-αはJak-Statシグナル伝達系を介してそのシグナルを細胞内に伝達するので、IFN-αによる造血細胞増殖抑制シグナルを検討した。この抑制は、Tyk2欠損骨髄細胞を用いたBFU-E,CFU-GM,CFU-IL-7では観察されず、IFN-αによる造血抑制のシグナル伝達にはTyk2が必須であった。また、IFN-αによるCFU-IL-7の抑制は、Tyk2の下流の転写因子であるStat1欠損細胞ではみとめられなかった。またIFN-αによるB細胞増殖抑制に関与すると報告されたDaxxは、Tyk2欠損細胞ではその発現が野生型と比べ低く、IFN-αによる発現亢進が認められなかった。つまり、Jakキナーゼ依存性、Stat非依存性のIFN-αシグナル伝達経路が存在することを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Aoki K, Shimoda K et al.: "Limitin, an interferon-like cytokine, transduces inhibitory signals on B-cell growth through activation of Tyk2, but not Stat1, followed by the induction and nuclear translocation of Daxx."Experimaental Hematology. 31. 1317-1322 (2003)
• [文献書誌] Kato K, Kamezaki K, Shimoda K et al.: "Intracellular signal transduction of interferon on the suppression of haematopoietic progenitor cell growth."British Journal of Haematology. 123. 528-535 (2003)
• [文献書誌] Kamezaki K, Shimoda K et al.: "The lipocalin 24p3, which is an essential molecule in IL-3 withdrawal-induced apoptosis, is not required in the G-CSF withdrawal-induced apoptosis."European Journal of Haematology. 71. 412-417 (2003)
• [文献書誌] Seto Y, Nakajima H, Suto A, Shimoda K, et al.: "Enhanced Th2 Cell-mediated Allergic Inflammation in Tyk2-deficient Mice."Journal of Immunology. 170. 1077-1083 (2003)
• [文献書誌] Muromoto R, Shimoda K et al.: "Physical and functional interactions between Daxx and DNA methyltransferasel associated protein, DMAP."Journal of Immunology. 印刷中. (2004)