がん血管新生におけるチロシンキナーゼ受容体阻害と治療への展開

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13218099
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小野 眞弓 九州大学, 大学院・医学研究院, 講師 (80128347)
• キーワード: EGF受容体 / チロシンキナーゼ標的薬剤 / VEGF / IL-8 / VEGF受容体 / KDR / Flt-1

研究概要

受容体型チロシンキナーゼは細胞の増殖、分化の制御において重要な役割を果たしており、ヒト癌の進展にその発現の亢進は大きく貢献している。本研究ではEGF受容体が特にがん細胞のみならず血管内皮細胞にも発現していることに注目しEGF受容体チロシンキナーゼ標的薬剤の腫瘍血管新生阻害効果を検討し抗腫瘍効果のひとつに血管新生の関与があることを明らかにした。
EGF受容体チロシンキナーゼ標的薬剤は 1)血管内皮細胞に直接作用することによってEGF誘導によるin vitroの増殖、遊走、管腔形成を阻害した。
2)癌細胞に作用することによりEGF誘導によるがん細胞からの血管新生促進因子(VEGF, IL-8)の産生を仰制することにより間接的に血管新生を阻害することを観察した。
3)in vivoのマウス角膜法においてEGF誘導による血管新生を阻害した。
VEGFの受容体であるKDR、Flt-1は腫瘍血管内皮細胞に特異的に発現し腫瘍血管新生を正に制御していると考えられている。本研究ではKDRチロシンキナーゼ標的薬剤がFlt-1チロシンキナーゼも抑制することを観察した。Flt-1がVEGF誘導による血管内皮細胞や単球の遊走活性を担うことにより腫瘍血管新生に関与していることを明らかにした。
VEGFチロシンキナーゼ標的薬剤は 1)VEGF誘導による血管内皮細胞の遊走を濃度依存性に阻害した。
2)VEGF受容体のうちFlt-1のみを発現している単球のVEGF誘導による遊走を阻害する。
3)Flt-1特異的なリガンドPlGF誘導によるin vivoマウスマトリゲル法での血管新生を阻害した。

研究成果

• [文献書誌] Nishie, A. et al.: "High expression of the cap43 gene in infiltrating macrophages of human renal cell carcinomas"Clin. Cancer Res.. 7. 2145-2151 (2001)
• [文献書誌] Goto, H. et al.: "Gamma interferon-dependent induction of thymidine phosphorylase/platelet derived endothelial growth factor through gamma-activated sequence-like element in human macrophages"Cancer Res.. 61. 469-473 (2001)
• [文献書誌] Kuwano, M. et al.: "Angiogenesis factors"Int. Med. 40. 565-572 (2001)
• [文献書誌] Okamoto, T. et al.: "Up-regulation of thrombospondin-1 gene by epidermal growth factor and transforming growth facter b in human cancer cells-transcriptional activation and messenger RNA stabilization"Biochim. Biophys. Acta.. 93595(in press). (2001)
• [文献書誌] Itokawa, T. et al.: "Antiangiogenic effect by SU5416 is partly due to inhibiiton of Flt-1 receptor signaling"Molec. Cancer Therapeutics. 40(in press). (2002)
• [文献書誌] Hirata, T. et al.: "ZD1839 ('Iressa') induces antiangiogenic effects through inhibition of EGFR tyrosine kinase"Cancer Res.. (in press). (2002)