GST-πを標的とした新しい制癌療法の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13218109
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 新津 洋司郎 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10045502)
• キーワード: GST-π特異的阻害剤 / 抗癌剤耐性

研究概要

抗癌剤耐性因子の一つであるGlutathione S-transferase(GST)-πの活性を特異的に阻害する化合物のうち生体内で安定なγ-glutamyl S(benzyl)cysteinyl phenylglycy 1 ethylester hexadecylesterを合成した。このGST-π特異的阻害剤をin vitroでGST-π発現の高い乳癌多剤耐性細胞株MCF-7/GSTに加え、各種抗癌剤に対する感受性の変化を検討したところ、GST-πの関与することが知られているAdriamycin(ADR), CDDP, VP-16, Melphalan, 4-HC(cyclophosphamide CPAの活性体)に対するIC50値は有意に低下した。一方、GST-πの関与しないと考えられているvincritine, 5-FU, mitomycin Cなどに対するIC50は変化しなかった。つまり、このGST-π特異的阻害剤によりin vitroによる抗癌剤感受性が有意に高まることが明らかとなった。また、ヌードマウスにMCF-7/GSTを接種し、GST-π特異的阻害剤とともにCPAまたはadriamycinを投与したところ、抗癌剤のみを投与した群に比べて腫瘍体積は有意な縮小を認め、腫瘍が完全に消失したマウスも少なからず認められた。つまり、GST-π阻害剤のin vivoにおける効果も確かめられた。このGST-π阻害剤の毒性を検討したところ、LD50は極めて高く(700〜1000mg/kg)、治療に必要な投与量では各々の臓器障害や血液生化学検査値に異常を認めなかった。さらに、このGST-π阻害剤は、白血球、特に好中球に対する造血促進効果を有することが示唆された。炎症性サイトカインは変化しておらず、GST-π阻害剤はG-CSFと同様に骨髄のprogenitor対する直接的な造血促進効果を有することが示唆された。従って、GST-π特異的阻害剤は、抗癌剤と併用することにより薬剤耐性を克服するのみならず、骨髄抑制をレスキューする効果もあることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Nakajima T, Takayama T, Niitsu Y, et al.: "Reversal of Multiple Drug Resistance in Cholangiocarcinoma by the GST-π Specific Inhibitor : O^1-Hexadecyl γ-glutamyl-S-benzylcysteinyl-D-phenylglycine ethyl ester"Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics. 306. 863-869 (2003)
• [文献書誌] Terui T, Murakami K, Niitsu Y, et al.: "Induction of PIG3 and NOXA through acetylation of p53 at 320 and 373 lysine residues as a mechanism for apoptotic cell death by histone deacetylase inhibitors"Cancer Research. 63. 8948-8954 (2003)
• [文献書誌] Matsunaga T, Takemoto N, Niitsu Y, et al.: "Interaction between leukemic-cell VLA-4 and stromal fibronectin is a decisive factor for minimal residual disease of acute myelogenous leukemia"Nature Medicine. 9. 1158-1165 (2003)
• [文献書誌] Sagawa T, Takayama T, Niitsu Y, et al.: "Argon plasma coagulation for successful treatment of early gastric cancer with intramucosal invation"GUT. 52. 334-339 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi A, Ito Y, Niitsu Y, et al.: "Pre-administration of angiopoietin-1 followed by VEGF induces functional and mature vascular formation in a rabbit ischemic model"Journal Gene Medicine. 5. 994-1004 (2003)
• [文献書誌] Kawano Y, Kobune M, Niitsu Y, et al.: "Ex vivo expansion of human umbilical cord hematopoietic progenitor cells using a coculture system with human telomerase catalytic subunit (hTERT) -transfected human stromal cells"Blood. 101. 532-540 (2003)