| 研究概要 |
がんの放射線療法や化学療法やには、がんのもつ自然耐性、あるいは獲得耐性によって、臨床的な治療効果に限界がみられることがある。さらに、いずれの治療においても正常組織が障害を起こさず、副作用を少なくするために照射する放射線強度、抗がん剤の濃度を抑える必要があり、十分な治療効果が得られないことがある。このようながん治療の障害となる放射線や抗がん剤に対する耐性を抑制し、より効果的で安全ながん治療法を開発すること現在、期待されている。我々の目的は、このような耐性のもととなる細胞のDNA二重鎖切断修復機構を阻止することにより、癌細胞の放射線や抗癌剤に対する感受性を増加させ、治療の改善を計ることである。細胞に放射線が照射され、DNAが二重鎖切断されると、ATMによりDNA損傷部のヒストンH2AXがリン酸化され、NBS1,MRE11,Rad50などを集合させ、Ku80などによる非相同的DNA末端結合やRad51,Rad54などによる相同組換え修復が起こると考えられる。我々は、このようなDNA修復に関する遺伝子機能の抑制による効果を検討した。マウステラトカルシノーマF9細胞を用いてRNAiによりRad51などのタンパク合成を抑制したところ、癌細胞の放射線やシスプラチンに対する感受性が増加することが明らかになった。また、ヒストンH2AX遺伝子については、Tet-Offシステムを用いて、内在性ヒストンH2AXの発現をDoxycyclineによって抑制する癌細胞系(F9)を作製した。この細胞をDoxycyclineによりヒストンH2AXの発現を抑制した場合、放射線感受性が増加するとともにマウンスに移植した腫瘍(F9)についても放射線増感効果が得られた。
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