部位指向性代謝制御剤設計による抗がん剤副作用軽減法開発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13218114
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 井上 正康 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80040278)
• 研究分担者: 佐藤 英介 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (60211942)
• キーワード: シスプラチン / 活性酸素 / カルニチン / スーパーオキシドディスムターゼ / 腎臓

研究概要

発癌の重要因子である活性酸素は、癌治療における主要な作用因子でもあり、シスプラチン腎症を初めとする各種の副作用も活性酸素毒性によるものが多い。癌化学療法の限界と患者のQOL低下を克服するには、化学療法により誘起される正常組織での酸化傷害を部位特異的に阻止軽減することが不可欠である。本研究は、腎と消化器で活性酸素毒性を選択的に阻止軽減する薬剤を開発し、癌化学療法のアキレス腱である副作用を除去する新治療法の確立を目的とする。長時間循環型SOD、内皮指向性SOD、あるいは糸球体で積極的に濾過されて近位尿細管刷子縁膜のプロテオグリカンに結合し、速やかに尿細管細胞内に取り込まれる腎指向性SOD(AH-SOD)などを開発し、本年度は、以下のことを明らかにした。(1)シスプラチンが腎や消化管組織のミトコンドリアゲノム(mtDNA)を速やかかつ選択的に酸化障害し、内膜機能の崩壊とアポトーシスを誘起することを明らかにした。(2)腎指向性AH-SODが近位尿細管細胞のmtDNAを特異的に保護し、シスプラチン腎症を阻止軽減すること、及びこれによりシスプラチンで治療した担癌動物の約50%の生存率が著明に延長することが判明した。(3)シスプラチンの毒性発現にはプラチナ部位の還元再生反応が不可欠であり、両組織にこの様な代謝特性が局在する必要がある。本年度の研究により、両組織でのGSHレドックスサイクル系の存在とその代謝特性を明らかにした。さらに、本レドックス系がシスプラチンの連続的再活性化に関与していることが示唆された。(4)シスプラチンの再活性化によりPhospholipase A2依存性のミトコンドリア障害が誘起されること、及び本障害がβ-酸化を促進するカルニチンで阻止されることが判明した。

研究成果

• [文献書誌] M.Kashiba, J.Oka, R.Ichikawa, A.Kageyama, T.Inayama, H.Kageyama, T.Ishikawa, M.Nishikimi, M.Inoue, S.Inoue: "Impaired reductive regeneration of ascorbic acid in the Goto-Kakizaki diabetic rat"Biochem.J.. 351. 313-318 (2001)
• [文献書誌] M.Tomita, E.Sato, M.Nishikawa, Y.Yamano, M.Inoue: "Nitric oxide regulates mitochondrial respiration and functions of articular chondrocytes"Arthritis & Rheumatism. 44. 96-104 (2001)
• [文献書誌] M.Tsuchiya, A.Asada, K.Maeda, Y.Ueda, E.Sato, M.Shindo, M.Inoue: "Propofol versus midazolam regarding their antioxidant a ctivities"Am J Respir Crit Care Med. 163. 1-6 (2001)
• [文献書誌] M.Nishikawa, H.Nagatomi, Bao-Jun Cang, E.Sato, M.Inoue: "Targeting Superoxide Dismutase to Renal Proximal Tubule Cells Inhibits Mitochondrial Injury and Renal Dysfunction induced by Cisplatin"Archives of Biochemistry and Biophysics. 387・1. 78-84 (2001)
• [文献書誌] M.Nishikawa, S.Nishiguchi, S.Shiomi, A.Tamori, N.Kon, T.Takeda, S.Kubo, K.Hirohashi, E.Sato, M.Inoue: "Somatic Mutation of Mitochondrial DNA in Canncerous and Nomcancerous Liver Tissue in Individuals with Hepatocellar Carcinoma"CANCER RESEARCH. 61. 1843-1845 (2001)
• [文献書誌] M.Inoue, E.Sato, A.Park, N.Nahikawa, E.Kasahara, M.Miyoshi, A.Ochi, K.Utumi: "Cross-Talk Between NO and Oxyradicals,a Supesystem that Regulates Enegy Metabolism and Survival of Animals"Free Rad.Res. 33. 757-770 (2001)
• [文献書誌] A.Nishikimi, Y.Kira, E.Kasahawa, E.Sato, T.Kanno, K.Utumi, M.Inoue: "Tributyltin interacts With mitochondria and induces cytochrome c release"Biochem J. 356. 621-626 (2001)
• [文献書誌] K.Katsuragi, S.Takemura, Y.Minamiyama, H.Tanaka, M.Inoue, H.Kinoshita: "Combined use of adenosine and amrinoe inhibits reperfusion injury of ratliver"Pathophysiology. 8. 29-34 (2001)
• [文献書誌] T.Furuno, T.Kanno, K.Arita, M.Asami, T.Utaumi, Y.Doi, M.Inoue, K.Utsumi: "Roles of long chain fatty acidis and carnitine in mitochondrial membrane permeability transition"Biochem Pharmacol. 62. 1037-1046 (2001)
• [文献書誌] H.Ohnaka, K.Ukita, S.Yamamasu, M.Inue, M.Imanaka, O.Ishiko, S.Ogita: "Effects of Cocaine and Ethanol on Mouse Fetuses"Osaka City Med.J.. 47. 83-93 (2001)
• [文献書誌] Y.Wang, M.Kashida, E.Kasahara, M.Tsuchiya, EF.Sato, K.Urumi, M.Inoue: "Metabolic cooperation of Ascorbic Acid and Glutathione in Normal and Vitamin C-deficient ODS Rats"Physiol.Chem.Phys.& Med.NMR. 33. 29-39 (2001)
• [文献書誌] Y.Minamiyama, S.Imaoka, S.Takemura, S.Okada, M.Inoue, Y.Funae: "Escape from tolerance of organic nitrate by induction of cytochrome P450"Free Radical Biology & Medicine. 31. 1498-1508 (2001)
• [文献書誌] M.Inoue: "Protective Mechanisms Against Reactive Oxygen Species"The Liver:Biology and Pathobiology. 281-290 (2001)
• [文献書誌] M.Nishikawa, H.Nagatomi, B.J.Chang, E.Sato, M.Inoue: "Targeting Superoxide Dismutase to Renal Proximal Tubule Cells Inhibits Mitochondrial Injury and Renal Dysfunction Induced by Cisplatin"Archives of Biochemistry and Biophysics. 387. 78-84 (2001)
• [文献書誌] M.Tuchiya, A.Asada, E.Kasahara, E.Sato, M.Shindo, M.Inoue: "Antioxidant Protection of Propofol and Its Recycling in Erythrocyte Membranes"Am J Respir Crit Care Med. 165. 54-60 (2002)
• [文献書誌] I.Imada, EF.Sato, Y.Ichimori, Y.Aramaki, M.Inoue: "L-012:An Ultrasensitive Reagent for Detecting Cellular Generation of Reactive Oxygen Species"CRC Press LLC. 279-286 (2002)