薬物代謝酵素の遺伝子変異多型と抗がん剤の薬理反応強度との相関解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13218118
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 谷川原 祐介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30179832)
• キーワード: 遺伝子 / 癌 / 薬剤反応性 / 薬物動態 / CYP3A5 / Population Pharmacokinetics / TS-1

研究概要

本研究では、個々の患者に対する抗がん剤の至適投与量を判断する因子して、CYP3A5遺伝多型の重要性に着目し、多数の患者検体を迅速に判定可能な新しいCYP3A5遺伝子多型診断法をTaqMan PCR法に基づいて開発した。一方、本邦で開発された抗がん剤TS-1による薬理反応強度の個人差を研究するために、癌患者にTS-1を投与後の薬物体内動態を解析し、患者間個人差を引き起こす要因と薬効・毒性を予測しうる因子について、Population Pharmacokinetics解析法に基づいた解明を目指した。併せて、日本人と欧米白人の薬物動態・薬効毒性を比較し、民族差や海外臨床データの外挿可能性についても検討した。
代表的な薬物代謝酵素CYP3A分子種のうち、遺伝子変異多型の影響が示唆されているCYP3A5を対象として、一塩基変異多型の迅速遺伝子診断法を開発した。対立遺伝子特異的増幅法と蛍光プローブ法を組み合わせたTaqMan PCR法に基づいた本法の信頼性は、シークエンス解析によって確認され、日本人95名のアレル頻度分析結果はCYP3A5^*3が0.47、CYP3A5^*6は検出されなかった。
一方、抗がん剤TS-1による薬理反応強度の個人差を研究する一環として、TS-1投与後の薬物体内動態と薬効・毒性規定因子を、Population Pharmacokinetics解析手法に基づき解析した。その結果、活性体5-FUの消失速度は、経時的に推移する血中gimeracil濃度の関数となるため、遺伝的なdihydropyrimidine dehydrogenase(DPD)欠損とは薬物動態・毒性発現が異なりうること、また、腎障害時には血中濃度が高く遷延することによりDPD阻害が持続し、5-FUによる副作用出現頻度が高くなるという機序が本研究から解明できた。

研究成果

• [文献書誌] H.Minami, et al.: "Phase I Study of Intravenous PSC-833 and Doxorubicin : Reversal of Multidrug Resistance"Jpn.J.Cancer Res.. 92. 220-230 (2001)
• [文献書誌] T.Kita, et al.: "CYP2C19 genotype related effect of omeprazole on intragastric pH and antimicrobial stability"Pharm.Res.. 18(5). 615-621 (2001)
• [文献書誌] T.Kita, et al.: "N-Acetyltransferase2 genotype correlated with isoniazid acetylation in Japanese tuberculous patients"Biol.Pharm.Bull.. 24(5). 544-549 (2001)
• [文献書誌] H.Takama, et al.: "Population pharmacokinetic modeling and model validation of a spicamycin derivative, KRN5500, in phase 1 study"Cancer Chemother.Pharmacol.. 47(5). 404-410 (2001)
• [文献書誌] Y.Ito, et al.: "Dose-finding phase I study of simultaneous weekly infusion with doxorubicin and docetaxel in patients with advanced breast cancer"Int.J.Clin.Oncol.. 6(5). 242-247 (2001)
• [文献書誌] Y.Tanigawara, et al.: "Identification of N-acetyltransferase 2 and CYP2C19 genotypes for hair, buccal cell swabs, or fingernails compared with blood"Ther Drug Monit.. 23(4). 341-346 (2001)