腫瘍血管新生におけるエリスロポイエチンの役割の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13218128
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 西村 恭昌 近畿大学, 医学部, 教授 (00218207)
• 研究分担者: 安田 佳子 近畿大学, 医学部, 教授 (10025629)
• キーワード: Erythropoietin / angiogenesis / apoptosis / immunohistochemistry / xenograft / murine tumor

研究概要

Erythropoietin(Epo)は低酸素により誘導され、赤血球の産生を刺激するだけでなく、血管新生にも関与する。我々はラット化学物質誘発肝がんモデルを用いてEpo, Eporeceptor(Epo-r)の免疫組織染色法を行うとともに、Epo蛋白量を定量した。本研究の結果、ラット肝腫瘍からEpoおよびEpo-rが検出され、Epo蛋白量は、肝腫瘍より、腫瘍近傍肝組織の方が低値であり、正常肝組織、肝硬変組織では測定限界以下であった。免疫組織染色にて、Epo-rは肝腫瘍の血管内皮細胞に強く発現していた。一方、正常肝組織、肝硬変組織の血管内皮には検出されなかった。また、肝細胞がんでは、腫瘍内Epo濃度と腫瘍血管密度は有意に相関した。以上よりラット肝腫瘍の血管新生にEpoが関与しているものと推定された。
また、ヌードマウスにヒト子宮がんおよび卵巣がん細胞を移植し、抗Epo抗体あるいは可溶性のEpo-rを腫瘍に局所投与した。無治療の移植腫瘍では、Epo, EPo-rのmRNAおよびEpo蛋白が発現していた。抗Epo抗体投与の結果、腫瘍容積は縮小し、腫瘍細胞のアポトーシスが確認された。腫瘍の縮小は抗Epo抗体の投与量に相関した。
以上、われわれは悪性腫瘍の血管新生および腫瘍増殖にEpo/Epo-r系が関与し、Epoシグナル阻害による腫瘍縮小が可能であることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Nakamatsu K, Nishimura Y 他: "Erythropoietin as an angiogenic factor in murine hepatic tumors"Eur J. Cancer. 37(supple.6). S112 (2001)
• [文献書誌] Koishi M, Nishimura Y 他: "The effects of KNK437, a novel inhibitor of heat shock protein synthesis, on the acquisition of thermotolerance in a murine transplantable tumor in vivo"Clin Cancer Res. 7. 215-219 (2001)
• [文献書誌] Masunaga S, Nishimura Y 他: "Radiosensitization effect by combination with paclitaxel in vivo, including the effect on intratumor quiescent cells"Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.. 50. 1063-1072 (2001)
• [文献書誌] Y Yasuda 他: "Inhibition of erythropoietin signaling destroys xenografts of ovarian and uterine cancers in nude mice"Br J Cancer. 84. 836-843 (2001)
• [文献書誌] Y Yasuda 他: "Vascular endothelial growth factor in edematous mouse embryos induced by retinoic acid in utero"Congenital Anomalies. 41. 95-105 (2001)
• [文献書誌] Y Yasuda 他: "Expression of erythropoietin in human female reproductive organs"It J Anat Embryol. 106(supple 2). 215-222 (2001)