DNA障害による癌細胞応答からみた新規分子標的の探索

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13218132
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 河野 公俊 産業医科大学, 医学部, 教授 (00153479)
• キーワード: 遺伝子 / 癌 / シグナル伝達 / 発現制御 / 薬剤感受性 / シスプラチン / DNAダメージ

研究概要

シスプラチンは固形癌化学療法において必須で最も有効な薬剤である。シスプラチンにより惹起されるDNAダメージシグナリングを詳細に解析することにより、新しいアポトーシスを増強できる生体システムの同定を目指している。この生体システムに関与する分子の中から新たな分子標的を見いだし、応用治療の開発と創薬に向けた基礎研究を進めている。そこで、我々は損傷DNA認識蛋白としての機能を持つ新しい転写因子及びDNA障害で活性される転写因子群の同定を試みた。さらに、本研究においてDANダメージで誘導される癌抑制遺伝子産物p73/p53にも着目し、新しい分子会合の発見とその生物学的意義についても解析を進め、以下の点を明らかにした。
1 YB-1の制御はc-Mycとp73/p53との分子会合を介して制御される。
2 HMG-1の発現制御はCTF2とp73/p53との分子会合を介して制御され、p21の発現も制御される。
3 シスプラチン誘導遺伝子プロトンポンプATP6L遺伝子の発現制御が、Oct1とSp1の両者によってなされていること、このときプロトンポンプ遺伝子の発現は抗アポトーシスとして働く。
4 ミトコンドリア転写因子はシスプラチンで発現誘導され、シスプラチンや酸化損傷DNAを認識する。
現在、ディファレンシャルディスプレイ法で単離したシスプラチンで誘導される2つの転写因子を同定した。これら分子がシスプラチンの感受性と相関することなど含め、生化学、分子生物学的な機能解析から新しい分子標的としての評価を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Y.Yoshida: "Human mitochondrial transcription factor A binds preferentially to oxidatively damaged DNA"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 295・4. 945-951 (2002)
• [文献書誌] H.Uramoto: "p73 interacts with c-Myc to regulate Y-box-binding protein-1 expression"J.Biol.Chem.. 277・35. 31694-31702 (2002)
• [文献書誌] M.Ashizuka: "Novel translational control through an iron-responsive element by interaction of multifunctional protein YB-1 and IRP2"Mol.Cell.Biol.. 22・18. 6375-6383 (2002)
• [文献書誌] H.Dosaka-Akita: "N-acetylgalactosaminyl transferase-3 is a potential new marker for non-small cell lung cancers"Br.J.Cancer. 87・7. 751-755 (2002)
• [文献書誌] T.Torigoe: "Enhanced expression of the human vacuolar H+-ATPase c subunit gene (ATP6L) in response to anticancer agents"J.Biol.Chem.. 277・39. 36534-36543 (2002)
• [文献書誌] A.Hackzell: "p73 independently of c-Myc represses transcription of platelet-derived growth factor β-receptor through interaction with NF-Y"J.Biol.Chem.. 277・42. 39769-39776 (2002)
• [文献書誌] H.Hayakawa: "Binding capacity of human YB-1 protein for RNA containing 8-oxoguanine"Biochemistry. 41・42. 12739-12744 (2002)
• [文献書誌] H.Yahata: "Increased nuclear localization of transcription factor YB-1 in acquired cisplatin-resistant ovarian cancer"J.Cancer Res.Clin.Oncol.. 128・11. 621-626 (2002)
• [文献書誌] M.Kuwano: "The basic and clinical implications of ABC transporter, Y-box-binding protein-1 (YB-1) and angiogenesis-related factors in human malignancies"Cancer Sci.. 94・1. 9-14 (2003)
• [文献書誌] K.Onitsuka: "Prognostic significance of UDP-N-acetyl-α-D-galactosamine : polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase-3 (GalNAc-T3) expression in patients with gastric carcinoma"Cancer Sci.. 94・1. 32-36 (2003)
• [文献書誌] Y.Oda: "Nuclear expression of Y-box-binding protein-1 correlates with P-glycoprotein and topoisomerase II alpha expression, and with poor prognosis in synovial sarcoma"J.Pathol.. 199・2. 251-258 (2003)
• [文献書誌] H.Uramoto: "Physical interaction of tumor suppressor p53/p73 with CTF2 and differential regulation of human HMG1 gene expression"Biochem.J.. (in press). (2003)