天然より得られた抗腫瘍物質の作用機序解析と実験病態モデルでの評価

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13218140
• 研究機関: (社)北里研究所
• 研究代表者: 小宮山 寛機 社団法人 北里研究所, 臨床薬理研究所, 部長 (00106676)
• 研究分担者: 浅沼 史樹 北里研究所病院, 外科研究員 (40129309) ; 林 正彦 北里大学, 生命科学研究所, 助教授 (20164965)
• キーワード: がん / 多剤耐性 / がん悪液質 / IL-6

研究概要

研究目的:がん細胞の特性を利用して探索系を工夫し、天然物から新規物質を発見しそれらの活性評価ならびに分子標的との関わりを調べる目的で研究を行っている。
1.薬剤耐性克服物質の探索
熱帯植物(マレーシアおよびタイ産)について耐性克服作用を示す物質の探索研究を行い、単離された85物質について薬剤耐性KB細胞で活性をしらべた。その結果、比較的優れた耐性克服作用が認められた物質が9種類であった。これら化合物はインドールアルカロイド化合物であり、vincristine(100ng/ml)に対して3.2〜6倍程度耐性克服作用を示した。Tabernaemontana corymbosaより精製したconodiparine AおよびTabernaemontana divaricataより単離したconodusarineのin vivo (P388)での効果をしらべた結果、両物質共に優れた延命効果が得られ、その作用機序はP-gpに結合してその活性を阻害することが認められた。その他Agaricus blazeiよりユニークなステロイド骨格を持った耐性克服作用を示すAgariblazeisirols A and Bを単離した(Agariblazeisirols A and B)。
2.TRAIL増強物質の探索
ヒトT成人白血病細胞よりTRAIL/Apo2に低感受性の細胞株(KOB細胞)を用いてスクリーニング系を構築した。熱帯植物から単離された85物質について検討したところ、数種類の物質にTRAIL/Apo2の効果を10倍増強する作用が認められた。タイ産のキク科Blumea basamiferaより単離した分子量318の水に難容性の物質である。
3.IL-6活性阻害物質
IL-6活性阻害物質Madindoline Aの構造活性相関を調べるため種々の誘導体を合成し比較検討した。種々検討した結果、IL-6活性阻害作用発現にはfuloindoline骨格に結合しているS配位の水酸基、メチレン基でR配位結合したdiketocyclopenteneの存在が必須であることが示された。誘導体C-18化合物は既に報告されたmadindoline Aより強いIL-6阻害活性を示すとともに、madindoline A同様高いIL-6選択性を示した。C-18化合物はcolon 26誘発癌性悪液質モデルにおいても著明に体重減少や血中Ca濃度の上昇、血中グルコース濃度の減少を抑制することが認められた

研究成果

• [文献書誌] Yatsu, T: "The role Ca^<2+> in the control of renin release from dog renal cortical slices."Eur.J.Pharmacol.. 485. 191-196 (2003)
• [文献書誌] Tanaka, T: "New onoceranoid triterpene constituents from llmsium domesticum."J.Nat.Pod. 65. 1709-1711 (2002)
• [文献書誌] Takahashi, M: "Paviflorene : A, a novel cytotoxic unsymmetrical sesquiterpene-dimer constituent from Cucuma parviflora."Tetrahedron Letters. 44. 2327-2329 (2003)
• [文献書誌] Yamada, Y: "Antitumor activity of vinorelbine against human best carcinomas."J.Infection and Chemotherapy. 51. 71-75 (2003)
• [文献書誌] Misono, Y: "Wrigttiamines A and B, new cytotoxic pregnane alkaloids from Wrightia javanica"Chem.Pharm.Bull.. 51. 737-739 (2003)
• [文献書誌] Rho, M.-C: "Inhibitory effects of manassantin A and B isolated from the roots of Saururus Chinensis on PMA-induced ICAM-1 expression."Planta Med.. 69. 1047-1049 (2003)
• [文献書誌] Hirotani, M: "Agariblazeispirols A and B, an unprecedented skeleton from the cultured mycelia of the fungus, Agaricus blazei."Tetragedron Letters.. 44. 7975-7979 (2003)
• [文献書誌] Kam, T.-S: "Biologically Active lbogan and Vallesamine Derivatives from Tabernaemontana Divaricata."Chemistry and Biodiversity. (in press). (2004)
• [文献書誌] Kam, T.-S: "Unusual Spirocyclic Macroline Alkaloids, Nitrogenous Derivatives, and a Cytotoxic Bisindole from Alstonia."Tetrahedron. (in press). (2004)