核受容体蛋白を標的分子としたがん化学予防の研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13220007
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 教授 (50174470)
• 研究分担者: 奥野 正隆 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (10204140) ; 原田 実根 九州大学, 医学部, 教授 (00019621) ; 岡野 幸雄 岐阜大学, 医学部, 教授 (10177066) ; 末岡 尚子 佐賀医科大学, 医学部, 助手 (20321846) ; 山口 研成 埼玉県立がんセンター, 研究所, 研究員 (10321845)
• キーワード: 核受容体 / 発癌 / 化学予防 / レチノイド / レチノイドレセプター / リン酸化

研究概要

独自に開発した非環式レチノイドは肝細胞癌にアポトーシスを誘導し肝発癌を抑制するが、天然レチノイドは無効であり肝癌はレチノイド不応性となっている。その機序として、ヒト肝癌組織およびヒト肝癌細胞株(HuH7)においてレチノイドXレセプター(RXRα)がErkによりセリン260にリン酸化を受け、転写活性が低下している知見を得た。このErkによるRXRαリン酸化は正常肝細胞ではレチノイン酸により負の制御を受けたが、肝癌細胞では制御を免れ、RXRαは恒常的なリン酸化を受けていた。リン酸化を受け転写機能を失ったRXRαは、ユビキチン/プロテアソーム系による分解から回避し、肝癌細胞・組織内に蓄積していた。以上より、リン酸化RXRαは転写機能を喪失しdominant negativeに作用するため、正常なレチノイドの細胞増殖抑制作用を阻害し、肝発癌の一機序であると考えられた。今後、更に他の癌腫でもこのような機序が働いているのかを検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Matsushima Nishiwaki, R. et al.: "Phosphorylation of retinoid X receptor α at serine 260 impairs its metabolism and function in hepatocellular carciuoua"Cancer Research. 61. 7675-7682 (2001)
• [文献書誌] Okuno M. et al.: "Apoptosis induction by acyclic retinoid"Japanese Journal of clinical oncology. 31. 359-362 (2001)
• [文献書誌] Adachi S. et al.: "Phosphorylation of retinoid X receptor α suppresses its ubiquitin/proteasome degradation in human hepatorna"Hepatology. 35(in press). (2002)
• [文献書誌] Okuno M. et al.: "Chemoprevention of hepatocellular carcinoma-concept, progress and perspectives"Journal of Gastroenterology and Hepatology. 16. (2001)
• [文献書誌] Sueoka E. et al.: "hnRNP BI as early biomarker for occult cancer of human lungs and bronchial dysplosia"Cancer Research. 61. 1896-1902 (2001)
• [文献書誌] Yamaguchi K. et al.: "Germline mutation of dihydropyrimidine dehydrogenase gene among a Japanese population in relation to toxicity of 5Fu"Japanese Journal of Cancer Research. 92. 337-342 (2001)