遺伝子不安定性癌における標的遺伝子変異に対する免疫応答の分子疫学的検索

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13220017
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 助手 (40332910)
• キーワード: マイクロサテライト不安定性 / 標的遺伝子 / フレームシフト変異 / aberrant oligopeptide / 免疫応答 / HLA遺伝子 / MMP-3遺伝子 / 民族間比較

研究概要

マイクロサテライト不安定性(microsatellite instability ; MSI)陽性がんにおいてフレームシフト変異により産生される変異蛋白とそれに対する宿主側の免疫応答とがん進展、がん細胞側の免疫エスケープ機序、シグナル伝達系の異常、予後との関連を日本および諸外国の研究室から提供された試料について解析し、民族間比較による分子疫学的アプローチに重点をおき検討した。各民族間におけるフレームシフト変異の標的遺伝子およびその変異の頻度に大きな差を認めなかった。同様に宿主側の免疫応答の亢進およびがん細胞側の免疫エスケープ機序に各民族間で共通性を見いだした。昨年度明らかにした日本人大腸がんに加えて胃がんおよび他の民族の大腸および胃がんにおいてもmatrix metalloproteinase(MMP)-3プロモーター領域の繰り返し配列における変異が、MMP-3の発現低下と相関すること、また、この発現低下が活性化MMP-9の発現低下や予後と関連していることを明らかにした。シグナル伝達系の異常に関し、ヒト多段階発がん機構の中心をなすRAS/RAF/MAPKpathwayとMSIについて系統的に検索し、胃がんと大腸がんにおいて、MSIの有無および発生部位により、標的となる遺伝子変異に特徴があることを明らかにした。さらに、従来、識別が困難であった散発性と遺伝性非ポリポーシス大腸がん(HNPCC)の分子異常において、BRAF遺伝子変異の関わりが両者で大きく異なることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Carla Oliveira: "Activated BRAF mutations characterize colon but not gastric cancer with mismatch repair"Oncogene. 22. 9192-9196 (2003)
• [文献書誌] Enric Domingo: "Activated BRAF targets proximal colon tumors with mismatch repair deficiency and hMLH1 inactivation"Genes Chromosomes Cancer. 39. 138-142 (2004)
• [文献書誌] Hiroyuki Yamamoto: "Association of trypsin expression with tumor progression and matrilysir expression in human colorectal cancer"Journal of Pathology. 199. 176-184 (2003)
• [文献書誌] Yongfen Min: "Genetic blockade of the insulin-like growth factor-I receptor : a promising strategy for human pancreatic cancer"Cancer Research. 63. 6432-6441 (2003)
• [文献書誌] Shina Horiuchi: "Association of Ets-related transcriptional factor E1AF expression with tumor progression and overexpression of MMP-1 and matrilysin in human colorectal cancer"Journal of Pathology. 200. 568-576 (2003)
• [文献書誌] Hiroyuki Yamamoto: "Expression of ets-related transcriptional factor E1AF is associated with tumor progression and overexpression of matrilysin in human gastric cancer"Carcinogenesis. 25. 325-332 (2004)