生理的抗凝固物質による感染宿主炎症応答制御の分子機構の解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13226102
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 岡嶋 研二 熊本大学, 医学部, 助教授 (60152295)
• 研究分担者: 内場 光浩 熊本大学, 医学部・附属病院, 助手 (90315292)
• キーワード: 感染症 / 細菌 / 生体分子 / 免疫学 / 血液凝固 / アンチトロンビン / トロンボモジュリン / 活性化プロテインC

研究概要

ラツトにエンドトキシン(ET)を静脈内投与し、微小血栓形成、肺血管内皮細胞傷害および血圧低下を惹起した。これらの病態は、白血球減少によるTNF-α産生抑制や抗TNF-α抗体投与により抑制される。アンチトロンビン(AT)や活性型プロテインC(APC)投与は、これらの病態を軽減するが、選択的なトロンビン生成抑制作用を有する不活化Xaは、凝固異常のみしか抑制しなかった。
ATは、ET投与による肺TNF-αmRNA発現を抑制し、肺の誘導型NO合成酵素(iNOS)の発現を抑制した。このATのTNF-α抑制作用は、ATが血管内皮細胞によるプロスタサイクリン産生を促進することにより発現されることが判明した。プロスタサイクリンは、単球のNFκBの転写活性を抑制することで、TNF-α産生を抑制する。このATによるプロスタサイクリン産生促進は、多くの臓器に分布するカプサイシン感受性知覚神経を活性化することによる。
セリンプロテアーゼであるAPCは、その酵素活性に依存して、ラツト肺のTNF-αmRNAおよびiNOSの誘導を抑制する。APCは、単球のNFκBとAP-1の活性化を抑制して、単球TNF-α産生を抑制する。
トロンボモジュリン(TM)は、血管内皮細胞膜に存在する糖蛋白で、トロンビンを結合し、血中のプロテインCを活性化して、APCを生成するが、遺伝子組み替え型可溶性TM(rTM)もこの動物モデルでは、APCと同様の作用を発揮する。
組織因子経路凝固インヒビター(TFPI)は、凝固第VIIa、およびXa因子を阻害するが、遺伝子組み替え型TFPI(rTFPI)も直接単球のTNF-α産生を抑制し、肺血管内皮細胞傷害やショックを抑制した。

研究成果

• [文献書誌] Isobe H, Okajima K, Uchiba M, Harada N, Okabe K.: "Antithrombin prevents endotoxin-induced hypotension by inhibiting the induction of nitric oxide synthase in rats"Blood. 99(5). 1638-1645 (2001)
• [文献書誌] Enkhbaatar P, Okajima K, Uchiba M, Isobe H, Okabe H: "Recombinant tissue factor pathway inhibitor prevents lipopolysaccharide-induced systemic hypotension in rats by inhibiting excessive production of nitric oxide"Thrombosis and Haemostasis. 86(6). 1573-1577 (2001)
• [文献書誌] Isobe H, Okajima K, Uchiba M, Mizutani A, Harada N, Nagasaki A, Okabe K.: "Activated protein C prevents endotoxin-induced hypotension in rats by inhibiting excessive production of nitric oxide. Circulation"Circulation. 104(10). 1171-1175 (2001)
• [文献書誌] Uchiba M, Okajima K.: "Antithrombin does not directly promote the endothelial production of prostacyclin in cultured endothelial cells"Thrombosis and Haemostasis. 86(2). 722-723 (2001)
• [文献書誌] Taoka Y, Okajima K, Uchiba M, Johno M: "Methylprednisolone reduces spinal cord injury in rats without affecting tumor necrosis factor-alpha production"Journal of Neurotrauma. 18(5). 533-543 (2001)
• [文献書誌] Shimizu K, Toriyama F, Ogawa F, Katayama I, Okajima K.: "Recurrent leg ulcers and arterial thrombosis in a 33-year-old homozygous variant of antithrombin"Am J Hematol. 66(4). 285-291 (2001)