血管リモデリングにおける血管内皮細胞機能に関する分子病態学的研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13307009
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710)
• 研究分担者: 米満 吉和 九州大学, 医学部附属病院, 助手 (40315065) ; 中川 和憲 九州大学, 大学院・医学研究院, 講師 (50217668) ; 中島 豊 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (50135349)
• キーワード: 血管リモデリング / 血管内皮細胞 / 血管平滑筋細胞 / 動脈硬化 / 血管新生 / FGF-2 / ウイルスベクター / 遺伝子治療

研究概要

血管リモデリング機構(動脈硬化症、血管新生病、機能的血管新生)について遺伝子導入ベクター(SeV、SIV)を用いて以下の成果を明らかにした。
1.動脈硬化-炎症・修復説:
動脈硬化病変に認められる血管新生が"活動性"動脈硬化病変の病理学的一指標となりうることを提唱してきたが、さらにヒト冠動脈における活動性病変では、炎症ならびに免疫の抑制サイトカインとして知られるTGFβ1-受容体I、II発現(1999)とIL-10発現が低下していることを明らかにした。
2.血管新生における血管新生因子の機能的階層性:
虚血、非虚血マウス下肢骨格筋へのVEGF, FGF-2遺伝子導入実験の結果から、FGF-2は内因性VEGF-A, C, D、HGF発現をも誘導し機能的血管新生を促進した。この血管新生はVEGF機能に依存していたが、VEGF遺伝子導入では必ずしも有効な血流量促進が得られないことから、機能的な組織血管新生には種々の血管新生因子が複合的、有機的に作用しており、血管新生因子間に機能的な階層性があることを示した。さらに、FGF-2によるHGF発現亢進機序はMEKを介した早期発現、さらにp70^<S6K>、Ras/PDGFを介した持続発現機構が関与していた。
3.FGF-2遺伝子搭載Sevによる統合的(integrated)血管新生療法:
我々のFGF-2遺伝子搭載F-欠損型SeVを用いたヒト虚血下肢(閉塞性末梢動脈硬化症、Buerger病)に対する遺伝子治療計画が文部科学省・厚生労働省合同審査会で審議中である。

研究成果

• [文献書誌] Ameri A, et al.: "Myocardial fibrosis in mice with over-expression of human blood coagulation factor IX : Myocardial infarction model"Blood. (in press).
• [文献書誌] Miyazaki M, et al.: "Simian lentiviral vector-mediated retinal gene transfer of pigment epithelium-derived factor protects retinal degeneration and electrical defect in Royal College of Surgeon rats"Gene Therapy. (in press).
• [文献書誌] Okano S, et al.: "Recombinant Sendai virus vector for activated T lymphocytes"Gene Therapy. (in press).
• [文献書誌] Onimaru M, et al.: "Fibroblast growth factor-2 gene transfer can stimulate hepatocyte growth factor expression irrespective of hypoxia-mediated downregulation in ischemic limbs"Circ Res. 91. 723-730 (2002)
• [文献書誌] Masaki I, et al.: "Angiogenic gene therapy for experimental critical limb ischemia. Acceleration of limb loss by overexpression of vascular endothelial growth factor 165 but not of fibroblast growth factor-2"Circ Res. 90. 966-973 (2002)
• [文献書誌] Yamashita A, et al.: "Fibroblast growth factor-2 determines severity of joint desease in adjuvant-induced arthritis in rats"J Immunol. 168. 450-457 (2002)