血管リモデリングにおける血管内皮細胞機能に関する分子病態学的研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13307009
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710)
• 研究分担者: 米満 吉和 九州大学, 大学病院, 講師 (40315065) ; 中川 和憲 九州大学, 大学院・医学研究院, 講師 (50217668)
• キーワード: 血管リモデリング / 動脈硬化 / 血管新生 / 血管新生因子の階層性 / FGF-2 / センダイウイルスベクター / 遺伝子導入 / 組織幹細胞

研究概要

1.生理的、病的血管リモデリングにおける血管内皮細胞の機能的役割
動脈硬化の病理、虚血組織における機能的血管新生機構、更に組織幹細胞の実質組織/血管新生への分化機構について検討を行い、以下の結果を得た。
1)動脈硬化と血管新生:硬化内膜内における病的新生血管についてVEGF-A、-C分子を含めた病理学的検討の結果、これら新生血管は動脈硬化の活動性の形態的指標の一つであると判断し、さらに動脈硬化発生・進展に関する「炎症・修復学説」を提唱した。
2)機能的血管新生機構:FGF-2は血管壁細胞のVEGF-A/C、HGF、PDGFなどの血管新生因子の産生を階層的に促進し、特に血管新生における内皮/平滑筋・周皮細胞相互の形態的、機能的分化に関与していることを証明した。
3)胎児肝組織幹細胞の分化:胎児肝臓由来FLK陽性細胞は、実質細胞のみならず血管への分化が明らかであり、また誘導サイトカインによる制御機構が存在していた。
2.新規遺伝子導入ベクターの開発と生物学的特性
各種レポーター、標的遺伝子を組み込んだF欠損型SeVベクターならびにSIVベクターの導入、時間/空間的発現効率や催炎・免疫機序について検討するとともに以下の各種動物疾患モデルを用いた病態解析/治療的遺伝子制御についての検討を行った。
1)FGF-2組替えSeVベクターによる虚血組織での側副血行路形成機序、2)PEDF組替えSIVベクターによる神経細胞保護機構、3)可溶型PDGF受容体SeVベクターによる腫瘍血管新生抑制機構、4)sprouty-2組替えSeVベクターによるアジュバント関節炎モデルの治療的効果解析など

研究成果

• [文献書誌] Ikeda Y, et al.: "Simian immunodeficiency virus-based lentivirus vactor for retinal gene transfer : a preclinical safety study in adult rats"Gene Therapy. 10(14). 1161-1169 (2003)
• [文献書誌] Ameri A, et al.: "Myocardial fibrosis in mice with over-expression of human blood coagulation factor IX : Myocardial infarction model"Blood. 101. 1871-1873 (2003)
• [文献書誌] Morishige K: "Overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intravascular thrombus formation in porcine coronary arteries in vivo"Cardiovasc Res. 57(2). 572-585 (2003)
• [文献書誌] Onimaru M, et al.: "Fibroblast growth factro-2 gene transfer can stimulate hepatocyte growth factor expression irrespective of hypoxia-mediated downregulation in ischemic limbs"Circ Res. 91. 723-730 (2002)
• [文献書誌] Nakashima Y, et al.: "Distributions of diffuse intimal thickening in human arteries : Preferential expression in atherosclerosis-prone arteries from an early age"Virchow Arch. 441. 279-288 (2002)
• [文献書誌] Masaki I, et al.: "Angiogenic gene therapy for experimental critical limb lschemia. Acceleration of limb loss by overexpression of vascular endothelial growth factor 165 but not of fibroblast growth factor-2"Circ Res. 90. 966-973 (2002)