IL-5による免疫制御の分子機構に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13307012
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高津 聖志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107055)
• 研究分担者: 堀川 啓介 東京大学, 医科学研究所, 助手 (60313095) ; 高木 智 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (10242116)
• キーワード: B細胞分化 / 粘膜免疫 / IgHクラススイッチ組み換え / Btk / NF-KB / STAT5 / IgA / BAM11

研究概要

IL-5はB-1細胞による自然抗体の産生、活性化B-2細胞の抗体産生細胞への分化を促進する。抗CD38抗体で刺激されたsIgD^+B細胞をIL-5で共刺激すると著明なIgG1抗体産生を惹起する。本研究は、IL-5とアダプター分子により誘導される抗体のクラススイッチ組み換えの分子機構とB-1細胞のホメオスターシスと生存維持におけるIL-5の役割を明らかにすることを、目的としている。本年度は以下の研究成果を得た。(1)CD38刺激はB-2細胞にNF-κBの活性化を促して胚細胞型Cγ1の転写を促進すること、IL-5はCD38活性化B細胞に作用して活性化誘導シチジン脱アミノ酸酵素(Activation-induced cytidine deaminase, AID)、Blimp-1やXbp-1の発現を増強させ、γ1へのクラススイッチ変換とIgMやIgG1産生細胞への最終分化を惹起する。このプロセスにBtk, PI3キナーゼ、PKC, STAT5などが必須である。(2)PI3K欠損マウスのB細胞を用い、BCR刺激によるBtkの活性化がPI3Kに依存しない結果を示した。また、NF-κBの活性化にはPI3KとBtkの両方が必要であり、PI3K欠損マウスとBtk欠損マウスの表現型は酷似しているが、両者はB細胞シグナル伝達において異なる役割をしていることを明らかにした。(3)Btkに会合する新規転写誘導分子BAM11を同定し、BtkがBAM11の転写誘導活性を促進するのみならずTFII-Iとも相乗的にその転写誘導活性を増強することを見い出した。(4)IL-5がB-1細胞のホメオスターシス依存性増殖と生存に重要であり、腸管粘膜の抗体産生に重要であることを示した。(5)Lankファミリーアダプター分子であるAPSの遺伝子欠損マウスを作出し、APSがB-1細胞の発生や増殖を制御しTI-2抗原に対する抗体産生を制御すること、B-2細胞のBCRを介するシグナル伝達に関与することを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Takaki S, Morita H, Tezuka Y, Takatsu K.: "Enhanced Hematopoiesis by Hematopoietic stem Progenitor Cells Lacking Intracellular Adaptor Protein, Lnk."Journal of experimental medicine. 195. 151-160 (2002)
• [文献書誌] Saito H., K.Matsumoto, E., Denburg, L., Crawford, R.Ellis, M.D.Inman, R.Sehmi, K.Takatsu, K.I.Matthaei, B.Band, J.A.Denburg: "Pathogenesis of Murine Experimental Allergic Rhinitis : A Study of Local and Systemic Consequences of IL-5 Deficiency"Journal of immunology. 168. 3017-3023 (2002)
• [文献書誌] Ohtsuka, S., S.Takaki, M.Iseki, N.Nakagata, Y.Kataoka, N.Yoshida, K.Takatsu, A.Yoshimura: "SH2-B Is Required for Both Male and Female Reproduction"Molecular and cellular biology. 22(9). 3066-3077 (2002)
• [文献書誌] Kaku H, Horikawa K, Obata Y, Kato I, Okamoto H, Sakaguchi N, Gerondakis S, Takatsu K: "Nuclear Factor κB is required for CD38-mediated induction of the germline transcripts of γ1 in murine B lymphocytes"International immunology. 14(9). 1055-1064 (2002)
• [文献書誌] Takaki, S., Y.Tezuka, K.Sauer, C.Kubo, S-M Kwon, E.Armstead, K.Nakao, M.Katsuki, RM.Perlmutter, K.Takatsu: "Impaired Lymphopoiesis and Altered B Cell Subpopulations in Mice Overexpressing Lnk Adaptor Protein"Journal of immunology. 170. 703-710 (2003)
• [文献書誌] Suzuki, H., Matsuda, S., Terauchi, Y., Fujiwara, M., Ohteki, T., Asano, T., Behrens, T.W., Kouro, T., Takatsu, K., Kadowaki, T., Koyasu: "PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor-mediated signal transduction"Nature immunology. (in press). (2003)