IL-5による免疫制御の分子機構に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13307012
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高津 聖志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107055)
• 研究分担者: 堀川 啓介 東京大学, 医科学研究所, 助手 (60313095) ; 高木 智 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (10242116)
• キーワード: IL-5 / アダプター分子 / クラススイッチ / B-1細胞 / ホメオスターシス / CD38 / Blimp-1 / AID

研究概要

本研究は、IL-5とアダプター分子により誘導される抗体のクラススイッチ組み換えの分子機構とB-1細胞のホメオスターシスと生存維持におけるIL-5の役割を明らかにすることを、目的としている。平成15年度は以下の研究成果を得た。(1)抗CD38抗体とIL-5刺激によりB-2細胞がNF-κBの活性化を介してγ1へのクラススイッチ変換とIgMやIgG1産生細胞への最終分化する実験系を利用し、IL-5刺激がGTP結合分子を介するシグナル伝達系を活性化するという新しい知見を見出した。また、IL-5によるAIDやBlimp-1の発現亢進の重要性に関しレトロウイルス発現系を利用した証明した。さらに、8-azaguanosineがIL-5と同じように抗CD38抗体刺激B-2細胞にAIDやBlimp-1の発現亢進を促すことを明らかにした。(2)129系マウスがIL-5レセプターを発現しているのにIL-5に低応答性を示すこと、抗CD38刺激にも低応答性を示すことを明らかにした。(3)IL-5がB-1細胞のホメオスターシス依存性増殖と生存に重要であること、腸管粘膜B-1細胞のLPS応答や抗CD40抗体刺激に対する抗体産生に極めて重要な役割を果たすことをIL-5R欠損マウスのB細胞を用いて初めて示した。IL-5が非造血細胞により産生されることも初めて示した。(4)Lnkファミリーアダプター分子であるAPSトランスジェニックマウスを作出し、APSがB-1細胞の発生やTI-2抗原に対するIgM産生の制御、B-2細胞のBCRを介するシグナル伝達に関与することを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Moon, B-Y., Miyake, K., Takaki, S., Takatsu, K., et al.: "Mature B-1 cells require IL-5/IL-5 receptor for their maintenance and optimal activation in the peritoneal cavity."Journal of Immunology. (in press). (2004)
• [文献書誌] Hirano, M., Kikuchi, Y., Nisitani, S., Yamaguchi, A., Takatsu, K., et al.: "Btk enhances transcriptional co-activation activity of BAM11, a Btk associated molecule of a SWI/SNF complexes."International Immunology. (in press). (2004)
• [文献書誌] Iseki, M., Kubo, C., Kwon, SM., Yamaguchi, A., Takatsu, K., et al.: "Negative regulatory role of APS, adaptor molecule containing PH and SH2 domains in B-1 cells and B cell receptor-mediated proliferarion."Molecular and Cellular Biology. (in press). (2004)
• [文献書誌] Kubo-Akashi, C., Iseki, M., Kwon, SM., Takaki, S., Takatsu, K., et al.: "Roles of a conserved family of adaptor proteins, Lnk, SH2-B, APS, for mast cell development, growth, and functions : APS-deficiency causes augmented degranulation and reduced actin assembly."Biochemical and Biophysical Research Communications. 315・2. 356-362 (2004)
• [文献書誌] Nobuhisa, I., Takizawa, M., Takaki, S., Takatsu, K., et al.: "Regulation of hematopoietic development in the aorta-gonad-mesonephros region mediated by Lnk adaptor protein."Molecular and Cellular Biology. 23・23. 8486-8494 (2003)
• [文献書誌] Takaki, S., Tezuka, Y., Sauer, K., Kubo, C., Takatsu, K., et al.: "Impaired lymphopoiesis and altered B cell subpopulations in mice overexpressing Lnk adaptor protein."Journal of Immunology. 170・2. 703-710 (2003)